[发明专利]记忆增强肽及其应用无效

专利信息
申请号: 93112493.X 申请日: 1993-07-16
公开(公告)号: CN1036010C 公开(公告)日: 1997-10-01
发明(设计)人: 杜雨苍 申请(专利权)人: 中国科学院上海生物化学研究所
主分类号: C07K7/04 分类号: C07K7/04;A61K38/11
代理公司: 上海华东专利事务所 代理人: 衷诚宣,汪克臻
地址: 20003*** 国省代码: 上海;31
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摘要:
搜索关键词: 记忆 增强 及其 应用
【说明书】:

发明为一种记忆增强肽,AVP类似物,涉及多肽领域。

前人报导垂体后叶加压素(AVP)等肽能影响动物的记忆过程,而对学习无明显作用。因为AVP是一类增加血压和抗利尿的体内激素,所以不宜用于记忆增强方面的临床治病。我们用迷宫灯光分辨反应和串梭箱实验发现,我们发明的记忆增强肽,AVP类似物,在大鼠出生后给药不仅影响大鼠成年后的记忆过程,而且能易化它在成长期中的学习过程,其最低有效剂量比AVP用量都低,其中一些可达30倍之高效;另外,本发明记忆增强肽,AVP类似物,并未被检测出有任何增加血压及抗利尿的生理效应。即使在给药量比AVP的有效量大1000倍以上也无此种付反应。因而该类化合物可开发为无害的,促进未成年儿童智力发育,改善成年人智力障碍或健忘症,甚至老年性痴呆患者病情的临床药物。

本发明的内容是经过化学模拟设计,分子动力学推算,结合生物活性测定,设计出这类化合物的基本结构。它具有促进动物的学习和记忆功能,所以称这类化合物为MEP,取义为记忆增强肽。它的结构式为:

R1-Asn-X1-X2-Y-R2

其中门冬酰胺(Asn)为不变残基;

R1,R2,X1和X2为变换的基团;

R1为焦谷氨酰基(ρGlu),乙酰基(Acetyl),H和其他酰基(Acyl)化合物;

R2为OH,NH2,酯,其他氨基酸;

X1和X2分别为下列L型或D型丙氨酸(Ala),异亮氨酸(Ile),亮氨酸(Leu),酪氨酸(Tyr),苯丙氨酸(Phe),异甲硫氨酸(iso·Met),半胱氨酸(Cys),胱氨酸,胱氨酸甲酯胱氨酸其他酯(其他酯),缬氨酸(Val),色氨酸(Trp)或其他疏水性残基。

Y为L或D型的Arg(或Lys)碱性氨基酸残基。

本发明的记忆增强肽是通过化学合成的途径来制备的。为提高化学合成的得率,我们使用羟基苯骈三氮唑(BTA)促进DCC(二环己基碳二亚胺)的缩合作用;样品分别经HF(氟化氢)、氨解、醋酸酐、碘甲烷等分别处理。粗产物分别经硅胶柱分离、葡聚糖凝柱层析初步纯化,最后分别经不同条件的HPLC分离纯化。纯化后的样品分别经氨基酸组成分析,证明制备的记忆增强肽是化学分析纯的。

化学合成中保护基缩写为:Boc:叔丁氧羰酰基,tos:对甲苯磺酰基,DMB:二甲苄基,ONP;对硝基苯酯。试剂DMF;二甲基甲酰胺,Et3N;二乙胺。

本发明的记忆增强肽经纯化后再进一步作生物活性测定。经麻醉大鼠静脉注射后的血压增压反应;静脉注射后的大鼠排尿分析;成年大鼠的穿梭箱被动逃避实验和新生大鼠给药后发育阶段进行灯光分辨学习,成长后再进行记忆测试,均证明记忆增强肽的有效的生物功能。通过以下实施例对发明的技术特征作详细描述

实施例1,

肽的合成方法

Boc-Arg(tos)-OH

↓KOH/CH8OH

Boc-Arg(tos)-OK

↓ClCH2(1%交联度的聚苯乙烯树脂)/DMFBoc-Arg(tos)-OCH2Boc-Pro-Arg(tos)-OCH2Cbz-ρGlu-Asn-Cys(DMB)-Pro-Arg(tos)-OCHi2φ

↓HF/(Et)o

经跟踪检测,每步缩合反应的缩合率都在99%以上。HF处理树脂后的多肽干粉得率为理论产率的80-100%。此粗产物经硅胶柱(Silicagel-60)分离纯化,纯化物(I)在薄层层析中的迁移率Rf为0.41(正丁醇∶醋酸∶水=1∶1∶1)和0.46(正丁醇∶醋酸∶水=1∶2∶1);肽(I)的酸水解氨基酸组成为Glu(1.00),Asp(1.07),Cys(0.86),Pro(0.96),Arg(0.98)组成合理。

实施例2.肽的合成方法。

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