[发明专利]N-氧羰基取代的5′-脱氧-5-氟胞苷衍生物

说明书

本发明涉及N⁴-(取代的氧羰基)-5’-脱氧-5-氟胞苷衍生物，以及用于治疗肿瘤的含有该衍生物的药物组合物。

特别是，本发明涉及以通式(I)表示的N⁴-(取代的氧羰基)-5’-脱氧-5-氟胞苷以及通式(I)化合物的水合物或溶剂化物，本发明还涉及具有极好的治疗肿瘤的药物动力学特性并具有高度安全性的、含有这些化合物的药物组合物：

其中R¹是饱和的或不饱和的、直链或支链的烃基[其中该烃基的最长直链上碳原子数为3-7个]，或者R¹是式-(CH₂)_n-Y基[其中当Y是环己基时，n是0-4的整数；或者当Y是具有1-4个碳原子的低级烷氧基或Y是苯基时，n是2-4的整数]，并且R²是氢原子或者R²是在生理条件下易于水解的基团。

已知5-氟尿嘧啶(5-FU)的许多前体是有用的抗肿瘤剂，但是通常其生物转化效率仍然不足以治疗患有肿瘤的患者，并且它们产生肠毒性和免疫抑制毒性，这是其主要的毒性也是限制剂量的毒性。

USP4966891公开了在上述提及的生物转化效率和毒性方面改善了的5-FU前体。它们通过酰胺酶转化成5’-脱氧-5-氟胞苷(5’-DFCR)，通过胞苷脱胺酶转化成5’-脱氧-5-氟尿苷(5’-DFUR)，然后通过嘧啶核苷酸磷酸化酶在体内转化成5-FU，该嘧啶核苷酸磷酸化酶主要集中于肝、小肠和肿瘤组织。在对5-FU的前体、特别是N⁴-(取代的氧羰基)-5’-脱氧-5-氟胞苷衍生物的前体进行深入细致的药物动力学特性研究过程中，本发明人发现某些特定的前体通过主要集中于肝而非人的其他器官中的酰胺酶同功酶选择性地转化成5’-DFCR，并且显示出比其他试验化合物更加改善了的药物动力学特性。根据上述发现所进行的进一步研究使得本发明的发明人能够证实以上述通式(I)表示的特定N⁴-(取代的氧羰基)-5’-脱氧-5-氟胞苷衍生物(下文称之为N⁴-(取代的氧羰基)-5’-DFCR)选择性地改善了在猴中的药物动力学特性，也就是说在血液中5’-DFUR的最大浓度(Cmax)比其他化合物高4至7倍，5’-DFUR的曲线下面积(AUC)比其他化合物大和高4倍，并且肠毒性更低，由此完成了本发明。

下面将更详细地说明上述定义的通式(I)的各个基团：R¹的说明：

R¹是饱和或不饱和的、直链或支链的烃基[其中该烃基的最长直链上的碳原子数为3至7]，或者R¹是式-(CH₂)_n-Y基[其中当Y是环己基时，n是0至4的整数；或者当Y是具有1至4个碳原子的低级烷氧基或Y是苯基时，n是2至4的整数]。

上述术语“饱和或不饱和的、直链或支链的烃基[其中该烃基的最长直链上的碳原子数为3至7]”优选表示正丙基、1-异丙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、正丁基、异丁基、2-乙基丁基、 3，3-二甲基丁基、正戊基、异戊基、新戊基、2-丙基戊基、正己基、2-乙基己基、正庚基、烯丙基、2-丁烯-1-基、3-丁烯-1-基、3-戊烯-1-基、4-戊烯-1-基、 3-己烯-1-基、4-己烯-1-基和5-己烯-1-基等。

术语“式-(CH₂)_n-Y基[其中当Y是环己基时，n是0至4的整数；或者当Y是具有1至4个碳原子的低级烷氧基或Y是苯基时，n是2至4的整数]”优选表示环己基、环己基甲基、2-环己基乙基、3-环己基丙基、4-环己基丁基、2-甲氧基乙基、 2-乙氧基乙基、2-丙氧基乙基、3-甲氧基丙基、3-乙氧基丙基、4-甲氧基丁基、4-乙氧基丁基、苯乙基、3-苯基丙基和4-苯基丁基等。

在本发明化合物的最优选的具体例子中，R¹表示正丙基、正丁基、正戊基、异戊基、新戊基、3，3-二甲基丁基、正己基、 2-乙基丁基、苯乙基和环己基甲基。R²的说明：

R²是氢原子或者R²是在生理条件下易于水解的基团。

上述术语“在生理条件下易于水解的基团”优选表示乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、甲苯酰基、β-丙氨酰基和缬氨酰基等。