[发明专利]制备N4－酰基－5′－脱氧－5－氟胞苷衍生物的新方法

说明书

本发明涉及制备用作药物化合物的N4-酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷衍生物的新方法。更具体地，所述方法是使用新的5′-脱氧-5-氟-N⁴-2′-0，3′-O-三酰基胞苷衍生物作为中间体的新方法。

下述通式表示的N⁴-酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷衍生物是具有抗肿瘤活性的化合物[Japanese Journalof Cancer Research，Vol.81.PP.188-195(1990)]：其中R²是烷基、环烷基、链烯基、芳烷基、芳基或烷氧基。由5′-脱氧-5-氟胞苷起始制备上述化合物的方法被描述于日本专利申请公开号153,696/1989中。

为了选择性地引入酰基(R²CO)至本化合物的氨基中，本方法进行下述步骤：首先引入保护基如亚异丙基、甲硅烷基或类似基团至本化合物的糖部分中的羟基中，接着酰化胞嘧啶碱部分中的氨基，最后用酸催化剂或类似物消去保护基。

其中R²定义同上。

也就是说：上述制备方法包括①引入保护基至5′-脱氧-5-氟胞苷的羟基中的步骤②酰化氨基，③消去所述保护基。在上述步骤中，必须引入并消去在最终化合物分子结构中不是必需基团的保护基。

另外，由5-氟胞嘧啶经5-氟胞苷制备作为起始物质的5′-脱氧-5-氟胞苷［Chem.Pharm.Bull，Vol，26，No.10，P.2,990(1978)]。然而，该方法需要若干步骤(参见：日本专利公开号34,479/1983)。

无论如何，N⁴-酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷衍生物的常规制备方法包括若干步骤，在这些步骤中，根据相应的步骤，必须重复进行用合适的保护基保护糖部分中的羟基和/或胞嘧啶部分中的氨基，并且在所需反应完成后消去所述保护基，因此，难以断言这些方法是工业规模上易于实施的方法。

本发明的目的在于提供一种新的制备方法，用该方法可非常简单和容易地制备上述式V的N⁴-酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷衍生物。

本发明人研究了制备N⁴-酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷衍生物的工业上有利的方法，因此，成功地提供了一种使用易于得到的5-氟胞嘧啶制备所述衍生物的方法，该方法与常规方法相比，仅经过极少的几步且具有极高的产率和令人满意的纯度。在本发明人提供的新的制备方法中，使用下列通式(IV)表示的新的化合物：

其中R¹是低级烷基、芳基或可具有一个或多个取代基

的芳基、R²是烷基、环烷基、链烯基、芳烷基、芳基

或烷氧基，并且只选择性消去其糖部分中的酰基的步骤构成了具有非常显著特征的步骤。由于此特征步骤，与常规方法相比，可采用极少的几步的方法以极高的产率制备N⁴-酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷衍生物。

进行选择性脱酰化反应的上述特征步骤在操作、产率和产品纯度方面具有由常规技术不能预见的优异的特征性优点。

通常，已知当N⁴，O-酰基胞苷衍生物与碱金属反应时主要消去  O-酰基，然而也发生了N-酰基的断裂，因此必须进行分离和纯化的复杂操作以得到令人满意纯度的只消去O-酰基的化合物[J.H.Van Boom等人，Nucleic Acids Research，Vol.4(4)，PP.1，047-1,063(1977)]。

N⁴-，O-酰基胞苷衍生物的N4-酰基相对容易断裂。例如，当为N⁴，2′-O，3′-O，5′-O-四酰基胞苷衍生物时，已知通过仅仅将其在醇中加热则可只选择性地消去N-酰基(参见：日本专利申请公开号23,085/1977)。

此外，还已知当在室温下用0.5N甲醇钠的甲醇溶液处理5-氟-N⁴，2′-O，3′-O，5′-O-四酰基胞苷衍生物时，所有酰基被消去而转化为5-氟胞苷[Chem Pharm Bull.，Vol.26，No.10，P.2,990(1978)]。

本发明人已发现在5＇-脱氧-5-氟-N⁴，2′-O，3′-O-三酰基胞苷衍生物的糖部分中只有酰基可有效地选择性消去，从而用包括极少几步的方法以极高的产率得到N⁴-酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷衍生物。这些发现是令人吃惊的，且由上述常规已知技术不能预见到。