[发明专利]将毒扁豆碱用于皮肤的经皮治疗系统及其制造方法

说明书

本发明涉及到含有毒扁豆碱作为活性剂的经皮治疗系统及该系统的制造方法。

毒扁豆碱的应用，例如用于治疗Alzheimer氏病，已在有关文献中多次提到，其功效也有不同的判定。由于生物碱展示了很强的通透效力，口服以后毒扁豆碱的生物有效性在5%的范围里，不同的结果可能归因于不同的应用方式。

DE-OS        3528979号专利描述了一种混合物，该混合物除了含有毒扁豆碱以外，还含有中链羧酸，该混合物通过药膏的方式可用于绷带、填充物或敷布上。对于这种应用，基本质上不是经皮治疗系统（TTS），它提供一种具有一贮液器内层，一不可渗透的保护衬底或保护薄膜，一位于贮液层与皮肤之间的扩散控制膜的绷带、敷布或填充物。在该文中对扩散控制膜及保护衬底均未作详细描述，但清楚地提及羧酸是药物透过皮肤的有效载体，否则，药物将不能穿透皮肤屏障。然而，这个观点从科学的角度来看是站不住脚的。DE-PS    3606892号专利描述了毒扁豆碱和其他活性物质的阻滞应用，这种应用可以经皮的方式实现。该文没有公开特殊的配方，然而可参考一此前US-PS3921363所描述的配方。

对于毒扁豆碱的应用的更进一步描述是WO    91/15176号专利。但该专利公开的内容没有超出下面将要讨论的DE    3843239号专利所教导的范围。上面提到的两篇文献除了模糊地涉及经皮治疗系统外，均没有涉及毒扁豆碱的不稳定性，这种不稳定性是很早以前就被认识到的。然而，在这方面，可参考例如如下所述的涉及扁豆碱的不稳定性的文献：[Eber，W.，Pharmaz.Ztg.37，483（1988），Herzig，J.Mayer，H.，Mh.Chem.18，379（1987）;Herzig，J.，Lieb，H.，ibidcm    39，285（1918）;Solvay，A.A.，J.Chem.Soc.（London）101，978（1912）]。

由于活性物质的快速分解，这种不稳定性严重限制了毒扁豆碱在药物中的利用。

TTS中的毒扁豆碱的快速分解问题在DE-3843238和DE3843239中也有涉及。DE-3843239中描述的TTS仅含有亲脂性软化剂，而在DE-3843238中描述的系统除含有亲脂性软化剂外，还含有特长链羧酸，即油酸或十一碳烯酸作为毒扁豆碱的溶剂。这些脂肪酸也是亲脂性的物质。因此，两种系统具有一共同点，即毒扁豆碱从保证活性物质稳定性的亲脂性基质中释放到皮肤上。

令人惊讶的是，经过检验发现，根据DE-3843238和DE-3843239专利说明书的教导设计的TTS不能令人满意地满足应用于TTS的自粘接的严格要求。戴上TTS后所做的测试表明，在载上仅8小时以后，一些被测试人员的TTS就不再与其整个皮肤表面相粘接。二十四小时以后，10%的被测试人员的TTS脱落，15%的被测试人员的TTS不再令皮肤表面粘合，只有75%的被测试人员的TTS的粘合性令人满意。然而，只能与75%的被测试人员或没有给出病因的病人完好粘合的TTS是不能满足应用于治疗系统的严格要求的。从定义上说，一种经皮治疗系统含有一种或多种药物，该药物在预先设定的时间范围内，以预先设定的速率连续地释放到预先设定的应用部位，（“Heilmann，Klaus：Therapeutische    Systeme-Konzept    und    Realisation    Programmierter    Arzneiverabreichung”，4th    edition，Ferdinand    Enke    Verlag    Stuttgart，1984，P.26）。在预先设定的时间范围内不能与皮肤持久地粘合，则毒扁豆碱就不能以所控制的方式释放，这将给所期望的治疗带来问题或严重地危害。

本领域的普通技术人员都知道，增加混合在TTS中的软化剂的极性将改善TTS的粘合性能。

在下面的实验部分将显示，虽然有例外，根据本发明制造的TT系统的粘合力越大，则基质的亲水性越强。为了量度亲水性，我们利用系统中所用的软化剂即醇的亲水性。

对于软化剂的亲水性的更进一步的量度是其亲水亲油平衡（HLB）值，该值可通过下述公式计算：

HLB=20(1- (M_o)/(M) )

其中M₀＝憎水部分分子量

M＝全部分子量。

对于酯：HLB＝20（1- (SV)/(AN) ）

其中SV＝酯的皂化值