[发明专利]用于降低毒性并增强药效的组合物和方法

说明书

本发明涉及药物载运，特别是涉及降低毒性、增加对一些器官的靶向作用或选择性，并增加期望的药物在这些靶器官上的沉积或保留，由此增加药效。含乳化油的水性碳氟化合物乳化剂已发现是特别有效的用于疾病的诊断、治疗、缓解、预防或处理的药物的安全载运剂。

为了增强药物在人体和动物中的安全度和药效，需要药物载运剂。例如两性霉素B是治疗全身真菌感染的有用药物，可是它的毒性相对高，而且由于它对哺乳动物能够显示毒性而抑制它的效用。特别是高剂量时，由于伴随肾钾和镁的消耗而观察到肾毒性〔见K.M.Waran，et        al.，Journal        of        Infecrions        Diseases，161：562（1990）以及其中引用的参考文献;R·Sabra，Drug        Safety，5（2），9441990）〕。为了降低这种毒性，作了巨大的努力来发展该药的脂质体处方，以便既保留药效又降低毒性。这些剂型之一，AmBisome，正在进行临床试验〔见O.Ringden，et        al.，Journal        of        Antimicrobial        Chemotherapy，28-B，73〔1991〕;F.Meunier        etal.，Journal        of        Antimicrobial        Chemotherapy，28-B，83（1991）〕。很可能以泡囊为基础的磷脂酰胆碱为该药的缓慢释放提供了一个庇护所，这样减弱它的急性毒性，同时允许它储存在肝和脾等靶器官中。

上述关于两性霉素B的背景只是为了提供用于诊断、治疗、缓解或预防人或动物的疾病的药物载运的安全有效的方法，而进行了大量有研究如开发的一个例子。

本发明牵涉到使用水性碳氟化合物乳化剂作载运剂的药物载运组合物。乳化剂含有乳化的碳氟化合物（“PFC”）颗粒和水包油的乳化颗粒、含有表面活性剂和溶解在乳化剂中的药物（后面有时称“PFC/油乳化剂”）。令人惊奇的是，这些PFC/油乳化剂具有作为大量的药物，例如两性霉素B的安全有效的载运剂的能力。特别是两性霉素B对大鼠的毒性至少改善了十倍。故意用白色念珠菌灌流的大鼠，接着使用含两性霉素B的PFC/油乳剂，尸解时发现肝脏中念珠菌孢子数目明显减少。其它可用的药物有环孢菌素、双氯乙基亚硝脲、二亚乙基三胺五乙酸的二硬脂酸酯的钆盐。

载运药物的PFC/油乳剂最好包括乳化的液态碳氟化合物、液态脂肪油，例如甘油三酯，表面活性剂、水以及可溶解在乳化剂中的药物。这里用的“可溶解”一词的意思是，药物可以有效地悬浮或溶解在向人或动物释放的稳定的乳化剂之中。

本发明还包括制备含有药物的这些乳化剂的方法，以及使用它们作为药物载运剂的方法。从下面的描述中本发明的其它目标和优点将会明了。

本发明的药物载运乳化剂包括通过表面活性剂可在水中乳化的油和碳氟化合物（PFC）和一些可溶解的药物。一般说来，含油量按重量计为1%至70%。更具体讲，例如在静脉注射的药物载运剂中，碳氟化合物的最佳量是以最小的有效量，以及最小量的表面活性剂和油，以便将所希望的药物有效地悬浮于稳定的乳化剂中。对于其它用途，例如油霜、润滑药、或肌内注射剂、皮下注射剂、或腹膜内注射剂，可能需要更大的量。静脉注射用时，由于静脉剂对粘度的限制，油和碳氟化合物的碳氟化合物的实际限度都是大约60%（V/V）。相当于115%（W/V）。在别的使用中，用量可以更高。含表面活性剂的量，按重量计，是乳化剂的大约0.5%至10%，通常是大约1%至2%。一般情况下，按重量计，可溶解的药物的量是可变的，有时可高达30%，这主要取决于剂量、药效和需要的安全度。任何特定药物的量可以根据乳化剂的制备和投药所期望的浓度二者进行优化。这样，一种乳化剂最好含更加限定的药量，按重量计，大约5%。例如，环孢菌素一类的药可以用至大约1%或2%，而二亚乙基三胺五乙酸的二硬脂酸酯的钆盐一类的磁共振成像剂的用量可以达到30%或更多。如果希望的话，乳化剂可用等渗生理盐水或其它试剂稀释，以便降低药物浓度。下面对这组分作更特定的分类。

A.油