[发明专利]使用芳基-，杂芳基-和烷基羟基丙二酸作为治疗剂

说明书

本发明涉及使用芳基-，杂芳基-和烷基羟基丙二酸作为治疗剂。更具体地，本发明涉及使用通式（Ⅰ）的芳基-，杂芳基-和烷基羟基丙二酸作为治疗剂：

其中：

Ra和Rb独立是H原子，碱金属离子或碱土金属阳离子，铵或C₁-C₁₀的烷基铵离子，C₁-C₄烷基，C₁-C₄烷氧乙基;

A是直链或支链的C₁-C₁₈烷基，任意取代的芳基，或者任意取代的杂芳基。

烷基的例子是甲基，乙基，异丙基，丁基，新戊基，4-甲基-戊基，己基，2-乙基戊基，庚基，异辛基，十二烷基，十五烷基。

芳基的例子是苯基，α-萘基，β-萘基。

杂芳基的例子是2-呋喃基，2-噻唑基，2-咪唑基，3-苯并呋喃基，α，β-和γ-吡啶基，2-和3-噻吩基。

在芳基-和杂芳基羟基丙二酸的情形下，在芳香环上，可以存在一种或多种取代基，例如羟基，C₁-C₄烷氧基，单和双C₁-C₄烷基胺基，C₁-C₄烷基，氰基，卤原子，游离的或酯化的羧基，C₁-C₄羰烷氧基。

式（Ⅰ）的酸或其酯的例子是，（2-呋喃基）羟基丙二酸，（4-羟基）苯基羟基二酸，（3-甲氧基-4-羟基）苯基-羟基丙二酸，（4-二甲基氨基）苯基羟基丙二酸，（4-（C₁-C₅）烷基）苯基羟基丙二酸，（2，5-二甲基）苯基羟基二酸，（2，4，6-三甲基）苯基羟基丙二酸，（3-甲基-4-甲氧基）苯基羟基丙二酸，（2-甲氧基-4，6-二甲基）-苯基羟基丙二酸，（2-甲氧基-5-氰基甲基）苯基羟基丙二酸，（3-氟）苯基羟基丙二酸，〔4-（2-醋酸基乙基）〕-苯基羟基丙二醇，（4-乙氧基羰基）苯基羟丙二酸，α-萘羟基丙二醇。

长期以来，众所周知羟基丙二酸及其衍生物。Eskola和Muotiner（Chemical        Abstract，Vol，42，122h）公开了通过用高锰酸钾氧化甲基丙二酸二乙酯来制备甲基羟基丙二酸二乙酯。

Ames和Bauram（J.Chem.Soc（1951）1079）公开了羟基二酸醚作为Olephinic酸合成的中间体。

Freon和Tatiboret（Com，Ren.Acad，Sc249（1959）1361-1363）公开了通过二羟基丙二酸酯与烷基镉反应来制备（烷基）羟基丙二酸酯。

芳基羟基丙二酸的制备见Ghosh等人在J.Org.Chem.47，（1982），4692中的描述。

本发明的化合物是公知的，无论如何它们可以常规方法制备，如上所引。

按照常规方法，用象高锰酸钾，过氧化物和过氧化氢物这样的氧化剂，氧化烷基丙二酸来得到式（Ⅰ）的化合物。

迄今为止，有关羟基丙二酸的文献，尚未提到烷基羟基丙二酸及其衍生物的任何治疗作用。

现已发现，式（Ⅰ）的化合物对骨质代谢障碍有令人惊奇的治疗活性，特别是这样的化合物可用于治疗骨质疏松症，恶性高血钙和Paget病。

本发明的化合物给药后，对骨质生长及其矿化没有副作用。本发明特别优选的化合物是式（Ⅰ）化合物的酯，其特征在于具有很好的生物利用度，在口服之后，它至少比得上非肠道给药的相应的游离酸的生物利用度。

和在治疗中已知的且广泛使用的烷基和胺基烷基-偕-二膦酸酯相比，本发明的化合物具有较好的口服生物利用度和更高的活性。

当体外试验时，（根据Y.Sa等人在Endocrinollogy，131，1497，1992，中所述的草案），标量浓度在10^-13至10^-4M的范围内，本发明的化合物表示出对阻止骨质消溶窝的形式特别有效，而对破骨细胞本身没有细胞毒性作用。和未治疗的对照组相比，ethydronate是用作对照药物的二膦酸，它导致骨质消溶，按照形成的骨窝的数目（计数）的稠度进行评价，对大约10^-8M的浓度，仅为对照值58%，而只有在高浓度（1×10^-4M）下，观察到74%的抑制率。