[发明专利]新的异噁唑啉类抗炎剂

说明书

本发明涉及新的新的异噁唑啉类抗炎剂。本发明的化合物可抑制脂氧合酶的作用并可用于治疗或减轻哺乳动物(特别是人类)的炎性疾病、变态反应和心血管疾病。本发明还涉及含有这些化合物的药物组合物。

已知花生四烯酸是几类生物活性内源性代谢物的生物学前体。花生四烯酸代谢的第一步是在磷脂酶A2作用下，它从膜磷脂中释放。然后花生四烯酸进一步代谢，或者在环氧合酶作用下生成前列腺素，包括前列环素和血栓烷类；或者在脂氧合酶作用下生成氢过氧化脂肪酸，后者可被进一步转化为白细胞三烯。白细胞三烯是一种活性很强的物质，往往在纳克分子到微微克分子的浓度范围内(10^-9～10^-12mol)就可激发多种生物学反应。肽白细胞三烯(LTC₄、LTD₄、LTE₄)是重要的支气管收缩剂和血管收缩剂，并通过增加毛细血管的通透性引起血浆渗出。LTB₄是一种强有力的向化剂，可增强白细胞的进入并在炎症部位诱发进一步的脱粒作用。白细胞三烯的病理生理学作用在人类许多疾病状态中都有所体现，包括哮喘、类风湿性关节炎、痛风、牛皮癣、成人呼吸窘迫综合征、炎性肠疾病(如Crohn氏病)、内毒素性休克和局部缺血所致的心肌损伤等。对于急慢性炎症疾病，任何能抑制脂氧合酶作用的药物都可望具有很高的治疗价值。

与本发明目标化合物类似，结构的化合物已公开在EP459748A₂和WO89/04299中。

本发明的发明人已制备了能够抑制脂氧合酶作用的化合物，经过大量研究，他们已成功合成了一系列化合物，详细公开如下。

本发明提供了式I的新的N-羟基脲和异羟肟酸衍生物。

其中，

R₁为具有1-4个碳原子的烷基或-NR₃R₄；

R₃和R₄各自独立地是氢原子或具有1-4个碳原子的烷基；

M是氢或一种药学上可接受的阳离子；

A是具有1-6个碳原子的亚烃基或有2-6个碳原子的亚链烯基或具有2-6个碳原子的亚炔基；

A_r是亚苯基、或被一取代、二取代或三取代的亚苯基，其中每个取代基分别选自卤素、含1-4个碳的烷基和含1-4个碳的烷氧基；

n是整数0或1；

Y是氢或有1-4个碳原子的烷基；

R₂是有1-10个碳原子的烷基、烷基部分有1-4个碳原子的芳烷基、烯基部分有2-4个碳原子的芳烯基或芳基；和

所述的芳基或芳烷基、芳烯基中的芳基部分可以被1至3个取代基取代，所述取代基分别选自：卤素、1-6个碳的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、1-4个碳原子的卤代烷基、1-4个碳原子的卤代烷氧基、烷氧基部分有1-4个碳原子的芳烷氧基、苯氧基以及被单、双和三取代的苯氧基，其中取代基选自卤素、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、1-4个碳原子的卤代烷基。

本发明的优选的化合物是下述的式I化合物：其中R₁为-NH₂，M为氢，A为-CH(CH₃)-，n是零，Y是氢，R₂是苯基或取代苯基。这组优选化合物中特别优选的是：

N-(1-[4，5-二氢-3-(3-苯氧基苯基)异噁唑-5-基]乙基)-N-羟基脲；和N-[1-(3-[4，5-二氢-3-(4-氟苯基)异亚唑-5-基]苯基)乙基]-N-羟基脲。

本发明中其它优选的化合物是：

N-[4-(3-[4，5-二氢-3-(4-氟苯基)异噁唑-5-基]苯基)-3-丁炔-2-基]-K-羟基脲；和N-(3-[3-[4，5-二氢-5-苯基异噁唑-3-基)苯基]-2-丙炔-1-基)-N-羟基-N′-甲基脲。

在本说明书中，采用下述定义。

“卤素”，表示由元素氟、氯、溴、碘衍生的基团。

“烷基”表示一个直链或支链的烃基，例如，包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基等。

“烷氧基”表示基团“-OR₅”，其中R₅是如上所述的烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基等。

“链烯基”表示含有一个双键的直链或支链烃基，例如包括：乙烯基、1-和2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-和2-丁烯基等。