[发明专利]头孢氨苄的制备方法

说明书

本发明涉及药品及中间体的化学合成工艺，特别涉及一种制备抗生素类药物头孢氨苄(Cephalexin)及其中间体的制备方法。即：式中，K＝Na或K； R¹、R²＝Me或Et；

化合物(I)一头孢氨苄(Cephalexin)，其化学名称为(6R，7R)-3-甲基-7-[(R)-2-氨基-2-苯乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氯杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸。

背景技术中，使用混合酸酐(Mixedanhydride)法制备时，多系采用硅胺(Silylamide)，硅酰胺(Silyrylamide)或硅脲(Silylurea)等硅烷化剂将7-ADCA硅烷化后，再同混合酸酐酰化，水解。这些硅烷化剂性质不稳定现场制备，反应溶剂多为易燃、易爆或剧毒。仅Japan KoKsi7485085中使用三甲基氯硅烷作硅烷化剂，混合酸酐是由N-[(1-环丙乙氧基)羰基-2-苯基]甘氨酸在二氯甲烷溶剂中，在三乙胺存在下，与2，2-二甲基丙酰氯(2，2-Dimethylpropionylchloride)于-15～-18℃反应制得，但据报道未水解保护基的前体3-甲基-7-{N-(-1-环丙乙氧基)羰基-2-苯基甘氨酰}氨基-3-头孢-4-羧酸的结晶，以7-ADCA计收率仅40.1％无工业化价值。

本专利申请的发明目的，就是开发一种工艺简便，溶剂毒性较低，收率高并成本低的适于工业化的工艺。

本发明的构思是通过如下技术方案实现的：

设计一种头孢氨苄(Cephalexin)的制备方法，其特征在于：

1.用7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸(7-ADCA，7-Aminodesace-toxycephalosporanic acid)与三甲基氯硅烷(Trimethylchloro-silane)在叔胺存在下，进行硅烷化制备化合物(III)；

2.用苯甘氨酸单宁盐[PGDS，Sodium orPotassium D-N-(1-methoxycarbonylpropen-2-yl)-α-aminophenylacetate]与氯甲酸酯类在有机碱催化下缩合制备化合物(II)；

3.化合物(III)与化合物(II)经酰化、水解制备化合物(I)。

上述的头孢氨苄(Cephalexin)的制备方法，硅烷化反应时的摩尔比是：

7-ADCA∶三甲基氯硅烷＝1∶1.0～2.4。

上述的头孢氨苄(Cephalexin)的制备方法，硅烷化反应时的温度是-15～35℃。

上述的头孢氨苄(Cephalexin)的制备方法，缩合反应时的摩尔比是：

苯甘氨酸单宁盐∶氯甲酸酯类＝1∶0.9～1.4。

上述的头孢氨苄(Cephalexin)的制备方法，缩合反应时的温度是-30～-5℃。

上述的头孢氨苄(Cephalexin)的制备方法，酰化反应时的温度是-40～5℃。

本发明的优点是：

1.制备混酐工艺中，使用氯甲酸酯类代替背景技术中的2，2-二甲基丙酰氯，避免了原工艺的酸性副产物(2，2-二甲基丙酸)消耗碱性吸酸剂，不利于酰化反应进行的缺陷，酰化反应的转化率可控制在≥97％，头孢氨苄的一次结晶率75～78％，成品得率85～88％，比原工艺大幅度提高。

2.氯甲酸酯类价格仅为2，2-二甲基丙酰氯的28.89％成本大幅度降低，更适于工业化。

实践证明，本发明圆满地达到了预期的发明目的，经济效益非常显著。

经下结合实施例对本发明作进一步阐述：

[实施例一]

于装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的250ml反应瓶中制备。

步骤A混合酸酐的制备

依次将PGDS6.5g(含量99％，相当于23.72mmol)、二氯甲烷85ml、N-甲基乙酰胺1.2ml加入反应瓶中，搅拌下，用于冰降温到-25℃，加入N-甲基吗啉0.05ml、氯甲酸乙酯2.4ml(含量95％，相当于21.37mmol)，控制温度-5℃，反应0.5h，获得化合物(Ⅱ)的反应液，降温到-50℃，备用。

步骤B7-ADCA硅烷化

依次将7-ADCA4.6g(相当于21.47mmol)、二氯甲烷80ml，加入反应瓶中，搅拌下，加入三乙胺3.03ml(含量99％，相当于21.47mmol)，室温下滴加三甲基氯硅烷2.76ml(含量98％，相当于21.47mmol)，滴加毕室温反应0.5h，获得化合物(Ⅲ)的反应液，降温到一10℃，备用。