[发明专利]具有放射诊断用途的含有用途作X-射线对比介质的碘化芳香化合物的可注射含水配方

说明书

本发明涉及具有人或动物体X-射线造影用途的对比（contrast）剂的可注射含水配方。

本发明优选方面之一主要涉及非离子的和水溶性的碘化芳香化合物的混合物的可注射水溶液，这些碘代芳香化合物最好由以下组成：

a）含有一个至少三碘取代的芳香核的化合物-从现在起称作单体或单体的，

b）含有至少两个可变键合在一起的芳香核化合物，每个芳香核，至少有三个碘取代-从现在起称作二聚体或二聚体的。

除a）和b）类化合物外，本发明也包括其它含有分子结构为三个或多个多碘取代芳香核的不透明衍生物的可能的混合物。

含有X-射线对比剂（CM）的配方早已被用来提高X-线检查中人和动物体腔的影像对比度。在已调查过的已有不透射线的产品中，值得一提的是如Ba、Bi，Ta元素的衍生物。但之后，人们发现某些类别的水溶性溴化和/或碘化有机化合物作为导管系统的造影剂更有用。

2，4，6-三碘-苯衍生物类常被使用作不透X-射线的碘化芳香化合物，这是因为其剩下的1，3，5位可被合适的有机取代基取代从而具有足够的水溶性，300-450g/L或更多的碘浓度以及好的耐受性。

例如，好的溶解性能够经过在芳香核上引入一个能成盐的羧基功能团来产生。因此这些化合物被称作离子性碘化对比剂。一个典型的例子是diatrizoic酸（3，5-二乙酰氨基-2，4，6-三碘苯甲酸）和其麦格鲁明盐，主要用于血管造影术中。它的水溶性较高而分子量相对较低。这些特征使得可得到好的导管X-射线造影必需的具有较高碘含量和较低粘度的可注射液。

不利的是，离子对比介质溶液有较高的毒性。而且它们对血浆是高渗性的（当与其它生理液体比较时离子的存在显著增加了渗透性及其渗透压），注射后患者可能产生疼痛感。与离子对比剂相关的其它缺点取决于存在的大量抗衡-阳离子（Na⁺，Ca²⁺和其它）浓度，这种后果是渗透负载增加，也就是说每个剂量中给予的渗透摩尔数增加。众所周知高渗透负载能引起毒性增加。而且由于血浆体积的增加可能发生心血管疾病。

为了克服这个问题，已开发出非离子碘化剂，这种非离子碘化剂在芳香核上的取代基没有离子化功能。在这种情况下芳香核的1，3，5位上的较高亲水性中性基团给出足够的水溶性。属于最后所提到的这类不透明剂的非限定性例子为“iopamidol”（BRACCO），或N，N′-双-[2-羟基-1-（羟甲基）乙基]-2，4，6-三碘-5-内酰胺-异邻苯二酰胺（isophthalamide），和“iomeprol”（BRACCO）或N，N′-双-（2，3-二羟丙基）-2，4，6-三碘-5-（N-甲基-羟乙酰氨基）-异邻苯二酰胺。

尽管在非离子芳香三碘衍生物上获得了改进，但为获得更近似于血液的渗透压还需降低相关不透明可注射配方的渗透度。渗透度是涉及渗透压的（重量）摩尔浓度的常用术语。实际上，不同碘衍生物的高浓度溶液能具有高到人体不能耐受的渗透度值。顺便举一个例子，losmol/Kg H₂O（=1000mosmol/Kg）的溶液能够产生25.5-atm或2.58-MPa的渗透压，因而是一个生理上无法接受的值。通过把水溶液的总碘含量保持在一个所期望的范围之间来降低渗透度的方法是促进分子聚集。其它方法包括增加分子中碘原子的数目，如由适当的烯化桥（alkylenic bridges）、功能性取代或非功能性取代把两个或多个三碘化芳香核共价结合在一起以获得所称的低聚物或二聚结构。尽管如此，在这种情况下，该化合物的粘度常达到大于8-14mPa7s的值。对于不透明溶液以与导管系统造影相适应的速率导管给药来说，这个范围常被认为是可接受的最高值。