[发明专利](－)－羟苄羟麻黄碱

说明书

本发明涉及在治疗先兆早产和先兆流产，以及治疗月经失调症方面有效的，新的旋光性羟苄羟麻黄碱化合物。

已经知道，以下面式(I)表示的羟苄羟麻黄碱(Ritodrine)((±)-赤型-1-(P-羟苯基)-2-[2-(P-羟苯基)乙氨基]-1-丙醇，对由于抑制子宫收缩，防止早产是有效的(参照特公昭43-10139号、特公昭45-21810号、特公昭45-22732号公报)。

在羟苄羟麻黄碱的结构中，在1位和2位有不对称碳原子，所以预测在赤型体和苏型体中分别存在(-)异构体和(+)异构体的二种异构体。但是，羟苄羟麻黄碱是赤型体的外消旋体((±)体，比旋光度[α]_D²⁵0°)，而分别得到(-)体的(+)体异构体的方法尚末一般化，因而要得到旋光性的羟苄羟麻黄碱是不容易的。

因此，在效力方面哪种异构体更大，而且在与付作用有关方面尚不清楚，还未能进行研究。由于羟苄羟麻黄碱有增加心率的付作用，因而研究异构体的性质，并探索其作为药物的可能性，仍作为课题而遗留下来。

因此，本发明的目的在于提供一种治疗先兆早产及先兆流产以及治疗月经失调症方面有用的，旋光性的羟苄羟麻黄碱化合物。

本发明者们为获得纯粹的各个异构体而进行了研究。在特公昭43-10139号中记载了外消旋体是用通常使用的方法，通过分步结晶可以分离，但没有实施例，而且也没有报导已被分离的情况。

本发明者们通过选择性结晶化法，以形成各种盐而进行分离的方法，为达到目的分别进行了研究，但没能解决。

但是，对于用旋光体性柱型色层分离方法进行研究结果，意外地发现，从许多光学柱型色谱中可以选择一种，并用某种溶剂体系能够得到互相不含另一种异构体的状态的二种异构体。

另外，本发明者们确立了立体选择性地合成这些异构体的方法。

因此，根据本发明可以提供一种治疗先兆早产及先兆流产以及治疗月经失调症方面有用的，实质上不含有(+)-异构体的纯粹的(-)-羟苄羟麻黄碱，即(-)-赤型-1-(P-羟苯基)-2-[2-(P-羟苯基)乙氨基]-1-丙醇或者其盐。

根据本发明，还提供将(-)-羟苄羟麻黄碱为有效成分的药物组合物。

根据本发明，进一步提供以投给有效量的(-)-羟苄羟麻黄碱而治疗先兆早产及先兆流产的方法，以及治疗月经失调症的方法。

图1是表示对于白鼠子宫的催产素收缩的(±)-羟苄羟麻黄碱、(+)-羟苄羟麻黄碱以及(-)-羟苄羟麻黄碱的浓度与抑制率(％)之间关系的曲线。

图2是表示对于活体内子宫的催产素收缩的(±)-羟苄羟麻黄碱、(+)-羟苄羟麻黄碱以及(-)-羟苄羟麻黄碱的浓度与对于紧张度的抑制率(％)之间关系的曲线。

图3是表示对于活体内子宫催产素收缩的(±)-羟苄羟麻黄碱、(+)-羟苄羟麻黄碱以及(-)-羟苄羟麻黄碱的浓度和对于自动运动频率的抑制率(％)之间关系的曲线。

图4是表示对于活体内子宫催产素收缩的(±)-羟苄羟麻黄碱、(+)-羟苄羟麻黄碱以及(-)-羟苄羟麻黄碱的浓度和振幅之间关系的曲线。

图5是表示对于豚鼠气管平滑肌的(±)-羟苄羟麻黄碱、(+)-羟苄羟麻黄碱及(-)-羟苄羟麻黄碱的浓度和松弛率(％)之间关系的曲线。

(-)-羟苄羟麻黄碱

在本说明书中，将(±)-羟苄羟麻黄碱记载为(±)-体或者有时只记载为羟苄羟麻黄碱，将(-)羟苄羟麻黄碱记载为(-)-体或者有时记载(-)-异构体，而将(+)-羟苄羟麻黄碱记载为(+)-体或者有时记载为(+)-异构体。

(±)-羟苄羟麻黄碱由于其β₂-刺激作用具有平滑肌松弛作用，由此用于先兆早产的治疗。但是，在其作用强度中，(-)羟苄羟麻黄碱胜过(±)-羟苄羟麻黄碱及(+)-羟苄羟麻黄碱。具体而言，用以摘除子宫肌的松弛催产素引起的收缩之50％所需要的浓度(IC₅₀)进行比较时，(-)-羟苄羟麻黄碱的强度大约为(±)-羟苄羟麻黄碱的2.6倍。另外，(+)-羟苄羟麻黄碱的作用最弱，大约为(±)-羟苄羟麻黄碱的作用强度的1/15。

另外，用IC₅₀比较，对于摘除气管肌松弛作用时，(-)-羟苄羟麻黄碱仍然为最强，其强度大约为(±)-羟苄羟麻黄碱的2～3倍。(+)-羟苄羟麻黄碱的作用在气管肌中最弱，大约为(±)-羟苄羟麻黄碱作用强度的1/40。