[发明专利]取代的氮杂螺烷在制备用于治疗牛皮癣药物中的应用

说明书

本发明涉及取代的氮杂螺烷在制备用于治疗哺乳动物牛皮癣药物中的应用。

Badger等人在美国专利第4,963,557号(BadgerI)中公开了下式化合物及其药学上可接受的盐及其水合物及其溶剂化物：式中n是3-7；m是1或2；R¹和R²相同或不同，选自氢或直链或支链烷基，但前提是R¹和R²所含碳原子总数为5-10；或者R¹和R²一起形成具有3-7个碳原子的环烷基；R³和R⁴相同或不同，选自氢或具有1-3个碳原子的直链烷基，或者R³和R⁴与氮原子一起形成具有5-8个碳原子的杂环基团。

Badger I并没公开或要求保护用式I化合物来治疗牛皮癣。

本发明涉及哺乳动物牛皮癣的的治疗方法，它包括给予哺乳动物服用有效量的下式化合物或其药学上可接受的盐或水合物或溶剂化物：式中n是3-7；m是1或2；R¹和R²相同或不同，选自氢或直链或支链烷基，但前提是R¹和R²所含碳原子总数为5-10；或者R¹和R²一起形成具有3-7个碳原子的环烷基；R³和R⁴相同或不同，选自氢或具有1-3个碳原子的直链烷基，或者R³和R⁴与氮原子一起形成具有5-8个碳原子的杂环基团。

在本说明书和权利要求书中“治疗”一词是指需要抗牛皮癣活性的哺乳动物的疾病被治愈或症状减轻。

“有效量”在本文中是指进行有效的上述治疗所需的量。

“哺乳动物”在本文中是指温血脊椎动物，包括所有具有毛发并且用乳汁哺育后代的温血脊椎动物，尤其是人类。

所有式(I)化合物(活性成分)及其药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物和制剂的制备公开于美国专利第4,963,557号中。该文献的全部公开内容作为参改文献并入本文。

在本文中，“化合物A”是指R¹和R²为丙基、R³和R⁴与氮一起形成哌啶环、m是1且n是3的式I化合物的二盐酸盐，即N-丙基哌啶子基-8，8-二丙基-氮杂螺(4.5)癸烷二盐酸盐。

历史上，牛皮癣的特征是全身表皮增厚，表皮嗜中性浸润和皮肤毛细管扩张(Phillips等人，N.Engl J.Med.326No.3，(1992第1月16日)167-177以及表皮细胞增生不正常的增加(表皮增生)(Drug&Market Development2No9/10，)(1992年1月31日)146-149)。牛皮癣疾病的特性是表皮嗜中性浸润。

现在已经发出，式(I)化合物及其药学上可接受的盐或水合物或溶剂化物可用于哺乳动物牛皮癣的治疗。

用在本发明方法中的优选的化合物是：N-(N′，N′-二甲基-丙氨基)-8，8-二丙基-氮杂螺(4.5)癸烷和N-丙基哌啶子基-8，8-二丙基-氮杂螺(4.5)癸烷。

在12-0-四癸酰基佛波醇乙酸酯(TPA)导致的耳水肿试验(Young等人，J.Ivest，Derm.80：40-52，1983)中，测试了化合物A在自然条件下抑制皮炎的能力，随后测定该耳的脊髓过氧化酶的活性(表示嗜中性浸润的程度(Bradley，J.Ivest.Derm.78206-209，1982)。

采用雄性Bakb/c近亲繁殖的小鼠(Charles River BreedingLaboratories，Kingston，NY)进行实验。在每个实验中用年龄基本相同的小鼠。体内实验包括采用5-6个动物/治疗组和6-10个动物的对照组。在Balb/c雄性小鼠的左耳的内表面和外表面施用TPA(SigmaChemical Company)的丙酮溶液(4μg/20μl)。将化合物A悬浮在乙醇或甲醇中，在对受试动物施用TPA 5分钟后，将其局部施用于受试左耳上。用带表千分尺(Mitutoyo，日本)在处理后的一定时间测定两耳的厚度，数据表示为处理和未处理耳朵的厚度差。使用丙酮并不引起水肿反应；因此，耳厚度的差异代表了对TPA的反应。测量水肿之后，割下经处理的左耳，于-70℃保存直至测定脊髓过氧化酶(MPO)活性。