[发明专利]血管紧张素转化酶抑制剂及其制法

说明书

本发明是关于血管紧张素转化酶抑制剂的，该抑制剂由以val-Pro-Pro作为有效成份的含特定数目氨基酸残基的肽组成。

血管紧张素转化酶(下面称作ACE)主要存在于肺或血管内皮细胞内，它作用于由高血压蛋白原酶分解的血管紧张素I(Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu)，从其C未端分离二肽(His-Leu)，产生出具有较强后叶加压剂作用的血管紧张素II。此外，该酶具有分解血管舒缓激肽及使之失活的作用，这种肽可降低血压。由于ACE不仅产生升高血压的肽(血管紧张素II)，而且可以分解降低血压的肽及使该肽(血管舒缓激肽)失活，所以表现出导致血压升高的作用。出于这种考虑，开发出一系列的通过抑制这种酶的活性来抑制血压升高的物质。

迄今为止，已报导了许多抑制ACE的天然和合成物质，包括蛇毒液。其中合成的物质如captopril(D-2-甲基-3-巯基-propanoy l-L-脯氨酸已作为口服血管减压剂作用。但在许多情况下，这种药表现出一些付作用，并且在安全用药方面需要给予特别的注意。为了得到一种血管减压剂，在许多领域内已研究了如何从食品中得到毒性小，安全度高的ACE抑制剂。例如，迄今已报导了通过蛋白如酪蛋白(Susumu Maruyama et.al A.B.C.，51(9)，2557-2561-(1987))，或鱼肉蛋白(HiroyukiUkeda，Nippon Nogei Kagaku Kaishi(J.of Japan Societyfor Bioscience，Biotechnology，and Agrochemistry)，66(1)，25-29(1992))的酶学水解法制备ACE抑制肽。

尽管如此，得到口服给药获得的有效数据支持的这些物质仍然廖廖无几。一直需要一种有效的血管减压剂，可以口服给药，剂量小而安全度高。

至今已知乳酸菌成份显示出抑制ACE的能力，或者是降低血压的作用，如Sei I to在“Medicine and Biology”，116(3)，159-161(1988)中所报导，并在日本特许公开2-247127中所公开。此外，已报导了一种大分子物质显示出降低血压的作用，该物质分子量不小于5000，从发酵牛奶中分离微生物和酪蛋白而得到，如日本特许公开61-53216中所公开的。但是，除了从微生物得到的ACE抑制剂外，关于ACE抑制剂的报导仍然很少。

其间，Rao等人已合成出作为胶原蛋白的部分成份的三肽val-pro-pro，并作为用于解释消旋作用的一种物质予以报导(Rao S.Rapaka，R.S Bhatnagar and D.E.Nitecki，BIOPOLYMERS，15，317-324(1976))。不过，尚不了解该物质具有ACE抑制活性。另一方面，用化学合成法很难合成出三肽val-pro-pro。因此一直需要开发出一种易于工业化的生产这种三肽的方法。

本发明的目的是提供一种ACE抑制剂及其制法，该抑制剂通过口服给用较小剂量，就显示出安全度高且有效的ACE抑制活性，该抑制剂可用作具有药物或生理作用的食品。

本发明的另一个目的是提供一种简单和廉价生产ACE抑制剂的方法。

通过下面的说明，可使本发明的上述及其它目的更清楚。

本发明提供一种含有作为有效成份val-pro-pro并含有3-10个氨基酸残基的血管紧张素转化酶抑制剂。

本发明亦提供了一种制备上述血管紧张素转化酶抑制剂的方法，该法包括用乳酸菌使含有作为组成成份的val-pro-pro的食品发酵。

下面进一步详细说明本发明。

在本发明的ACE制剂中，只要作为其有效成份的肽是含val-pro-pro的并带有3-10个氨基酸残基的肽，就满足要求。也可以是这种肽的可药用的盐，如盐酸盐、硫酸盐，琥珀酸盐，柠檬酸盐或酒石酸盐。与val-pro-pro连接的氨基酸残基最好连到N末端侧。此外，最好氨基酸残基的数目较少。优选的肽包括由下列氨基酸顺序表示的肽及其盐加合物，如