[发明专利]内皮素受体拮抗剂

说明书

本发明涉及新的化合物，含有这些化合物的药物组合物以及它们作为内皮素（endothelin）受体拮抗剂的应用。

内皮素（ET）是由血管内皮合成与释放的高效血管收缩肽。内皮素以三种异构体形式存在：ET-1、ET-2和ET-3。[除非另外指出，“内皮素”将指内皮素任何一种或所有三种异构体形式]。内皮素对心血管系统尤其是冠状动脉、肾脏和大脑循环系统具有很深的影响。内皮素释放升高或释放不正常与平滑肌收缩有关，而平滑肌收缩与心血管、脑血管、呼吸和肾脏病理生理学发病机理有关。曾报导，患原发性高血压、急性心肌梗塞、珠网膜下出血、动脉粥样硬化的病人，以及接受透析的尿毒症病人的血浆中，内皮素的水平升高。

在体内，内皮素对血压和心输出量有显著的影响。鼠中ET静脉快速浓注（0.1-3nmol/Kg）可引起瞬时的、与剂量相关的抑制剂反应（持续0.5-2分钟），接着是持续的、剂量依赖性的动脉血压升高，在给药之后，动脉血压可持续升高2-3小时。给鼠用药超过3nmol/Kg证明是致命的。

内皮素对肾血管似乎产生较好的作用。内皮素对肾脏血流产生显著的、持续很久的降低，伴随有GFR、尿体积、尿钠和尿钾分泌显著降低。内皮素产生持续的抗尿钠排泄作用，尽管房促尿钠排泄肽显著升高。内皮素还促进血浆血管紧张肽原酶的活性。这些发现认为，在调节肾功能方面涉及ET，在各种肾病（其中包括急性肾衰竭、环孢霉素肾中毒性和慢性肾衰竭）中却涉及ET。

研究结果表明，在体内，脑脉管系统对于内皮素的血管舒张与血管收缩作用这两者都是高度灵敏的。因此，ET可能是脑血管痉挛（经常导致蛛网膜下出血的致命结果）的重要介体。

ET还抑制直接的中枢神经系统作用，如严重窒息和局部缺血损伤，由此认为ET可能促使大脑梗塞和神经元死亡的发展。

ET还影响心肌缺血（Nichols  et  al.Br.J.Pharm.99：597-601，1989  and  Clozel  and  Clozel，Circ.Res.，65：1193-1200，1989）冠状血管痉挛（Fukuda  et  al.，Eur.J.Pharm.165：301-304，1989  and  Lǖscher，Circ.83：701，1991）心力衰竭，血管平滑肌细胞增生，（Takagi，Biochem  &  Biophys.Res.Commun.;168：537-543，1990，Bobek  et  al.，Am.J.Physiol.258：408-C415，1990）和动脉粥样硬化，（Nakaki  et  al.，Biochem.  &  Biophys.Res.Commumn.158：880-881，1989，and  Lerman  et  al.，New  Eng.J.of  Med.325：997-1001，1991）。在冠状气囊血管成形术之后表明内皮素水平增加（Kadel  et  al.，No.2491  Circ.82：627，1990）。

此外，发现了内皮素是分离的哺乳动物气道组织（其中包括人的支气管）的强缩窄剂（Uchida  et  al.，Eur  J.of  Pharm.154：227-228  1988，LaGente，Clin.Exp.Allergy  20：343-348，1990;和Springall  et  al.，Lancet，337：697-701，1991）。内皮素在间质性肺纤维化和有关的肺动脉高血压致病（Glard  et  al.，第三次内皮素国际会议，1993，P34）、ARDS（成人呼吸窘迫综合征）（Sanai  et  al.，同前，P112）方面可能起作用。