[发明专利]药剂

说明书

本发明涉及用于给药，特别是用吸入法使用一种氯地米松酯的新型气雾剂。

氯地米松双丙酸酯是9α-氯-16β-甲基-1，4-孕甾二烯-11β，17α，21-三醇-3，20-二酮17α，21-二丙酸酯，并可用式(I)表示。

式(I)的皮质甾类已知具有典型的抗炎活性并用于治疗气喘症状，特别是以气雾剂的形式使用。这类制剂的使用在GB-1429184中已有描述，其中也表明当把微粒化的无水氯地米松双丙酸酯掺入到含有含氯氟烃推进剂的气雾剂配方中时，由于溶剂化形成的缘故，易于出现晶体生成的现象。已证明颗粒体积大于20微米的晶体太大而不能渗透到支气管系统中，并易于引起定量阀门的堵塞使它们不适合吸入法使用。

针对这个问题已试验了许多可能的溶液。这些溶液包括氯地米松双丙酸酯的微粒化溶剂化物的使用，例如含氯氟烃溶剂(GB-1429184)，乙酸乙酯溶剂(DE-3018550OS)，C_5-8烷烃溶剂(EP-0039369)双异丙醚溶剂(EP-0172672)和C_1-5醇类溶剂(WO 86/03750)。GB-2076422A公开了一种制备含氯氟烃气雾剂的方法，它包含一个据说也能阻止晶体生成的低温(5到40℃)的步骤。

针对含有氯地米松双丙酸酯的气雾剂配方中晶体生成问题，WO92/06675最近公开了另一种溶液。该文件中描述了含有氯地米松双丙酸酯的乙醇液，与含氢氟烃14a(1，1，1，2-四氟乙烷)或含氢氟烃227(1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷)作推进剂共存的气雾剂的制备。因为在该气雾剂中使用了氯地米松双丙酸酯的乙醇液而不是颗粒性氯地米松双丙酸酯的悬浮液，在掺入气雾剂配方中之前不需要制备活性成分的溶剂化物或其精细的加工步骤。

尽管乙醇是药学上可接受的而且一般认为是安全的，但它也有许多限制其使用的缺点。特别是，给不喝酒的或酒精依赖者或儿童使用含乙醇的产品是不理想的。

许多其它专利申请描述了含有药物和碳氟化合物推进剂并与另外加入的一种或多种如表面活性剂的辅剂共存的气雾剂的制备。例如，WO 91/14422描述了含有氯地米松双丙酸酯以1，1，1，2-四氟乙烷笼形包含物形式并与1，1，1，2-四氟乙烷和各种表面活性扩散剂共存的气雾剂的制备。

现在我们已发现含有颗粒性氯地米松双丙酸酯的特定新型气雾剂配方在该组合物中不使用佐剂或助溶剂的情况下出乎意外地稳定。

因而本发明提供一种含有颗粒性的氯地米松双丙酸酯或其一种药学上可接受的溶剂化物并与一种碳氟化合物或含氢的含氯氟烃推进剂共存的药用气溶胶制剂，该制剂基本上不含表面活性剂。用“基本上不含表面活性剂”是指含有并不显著量的表面活性剂，例如少于氯地米松双丙酸酯重量的0.0001％。

颗粒性氯地米松双丙酸酯的颗粒大小可以用常规方法例如用微粒化、流体研磨(fluid energy milling)或球磨使之减小，并且应当在使用该气雾剂时保证所有药物基本上吸入肺中。较好的氯地米松双丙酸酯颗粒大小是低于20微米，优选低于10微米，最佳在1到5微米范围内。

适宜的药学上可接受的氯地米松双丙酸酯的溶剂化物包括与含氯氟烃，乙酸乙酯，烷烃，醚类，醇类和水的溶剂化物。然而，氯地米松双丙酸酯优选使用1，1，1，2-四氟乙烷(CF₃CH₂F)的溶剂化物形式。

这里所用的术语“氯地米松双丙酸酯-1，1，1，2-四氟乙烷溶剂化物”是指任何氯地米松双丙酸酯和1，1，1，2-四氟乙烷相连的结晶物。该甾体与该溶剂类的比率不需化学计量，并且没有特殊的相联机理。该溶剂可以包括，例如，约20到约30％重量份的1，1，1，2-四氟乙烷，该精确用量取决于所用特定的制备方法。

该溶剂化物优选用完全混合氯地米松双丙酸酯与1，1，1，2-四氟乙烷形成一种结晶溶剂化物的方法来制备。这种方法理想地是在没有其它可能的溶剂如水、醇、含氯氟烃、乙酸乙酯、烷烃和二异丙醚存在下进行。因此，例如，微粒化的氯地米松双丙酸酯可与干燥的优选液态的1，1，1，2-四氟乙烷联用。用常规方法如过滤和干燥能获得所形成的结晶溶剂化物。