[发明专利]罗他霉素一水合物结晶及其制法

说明书

本发明系有关一种如式（1）所示的罗他霉素（Rokitamycin）一水合物结晶，以及于酸性水溶液中使罗他霉素结晶化而成如式（1）所示的罗他霉素一水合物结晶的制法。

罗他霉素（以下简称RKM）为如式（2）所示的化合物，

其系以北里霉素生产菌属中的北里氏链霉菌（streptomyces  Kitasatoensis）的突变种所生产的北里霉素（Leucomycin）A5为原料，在3'-三级羟基上选择丙酰化而制得，为半合成大环内酯类（macrolides）抗生素。有关该物的合成法及物理化学性质，被揭示于日本特公昭59-46520号公报及文献（J.Antibiotics，34，1001（1981）中。其抗菌力较已知的16环大环内酯类的北里霉素（Kitasamycin），交沙霉素（jo-samycin）。麦迪霉素（midecamycin），美欧卡霉素（myokamycin）为强，而与14环的红霉素（erythromycin）相同（同上文献）。而且，RKM具有已知的大环内酯类抗生素所不具有的耐菌性，为具有优异抗菌作用的药剂，例如目前被广泛使用的高安全性配合有甘氨酸、柠檬酸的经口服给药用片剂（美国专利第4716153号说明书）或干式糖浆剂。

已知此等14环及16环大环内酯类抗生素具有极强的苦味。而且，14环大环内酯类抗生素的红霉素或其衍生物的1水合物或2水合物皆为已知（披露于Jo  urnal  of  pharmaceuticals  cience，67（8）  pp1087（Aug，1978），美国专利第2864817号说明书，日本特开昭64-38096号公报），但制备此类红霉素及其衍生物的水合物结晶的目的系为了改善其溶解性。因此，此等化合物与其他的大环内酯类抗生素一样，于经口服给药时仍具有强烈的苦味，且无法予以改善。

以往，工业上以北里霉素A5为原料予以合成制得粗生成物，再藉由层状柱色谱分离法精制，且浓缩所得的溶出液，继而将浓缩液滴入水中，再过滤所结晶析出的沉淀物，干燥该沉淀物制得RKM成品。如此所结晶析出的原料粉末为一种非晶形无水状态的RKM（以下简称RKM无水物），该RKM无水物的X射线衍射光谱如图1所示。由衍射角（2θ）12°及19°所示的宽度波峰衍射光谱亦可知该物为非晶形。

而且，该非晶形的RKM无水物具有强烈的苦味，于制作糖浆剂时，需以高分子薄膜做为涂覆剂，藉由喷霉干燥法对RKM做前处理，以改善其苦味。此外，由研究有关RKM无水物的物理化学性质可知，由于RKM无水物本身具高脂溶性，不易被水湿润，故于制成片剂时，使用4%（对原料粉末而言）蔗糖脂肪酸酯（以下简称DK酯）施予表面处理，制成于胃液中分散性佳，溶解速度快、安全性高的制品，一般经口服给药（揭示于日本特开平2-59129号公报，药剂学，48，147（1988））。如此所制得的RKM无水物，本身具有强烈的苦味且不易被水所湿润。此外，于制造原料粉末时，若仅藉由层状柱色谱分离法予以精制，亦不易提高其品质。

因此，欲以提高RKM品质为目的，于检讨其精制法时，可以藉由使用甲醇水溶液RKM结晶。该含甲醇的RKM结晶的X射线衍射光谱如图2所示。由7.8、8.3、10.3、10.7、12.6、14.2、15.8、16.6、18.2、20.3、21.7、22.1、23.2、24.0及25.5°的衍射角（2θ）所示的波峰衍射光谱可知，该物具有结晶性。不过，该物仍同样具有苦味。

所以，本发明人为了解决上述的苦味问题，经过再三深入研究的结果，发现在习知技艺中完全没有记载有关16环大环内酯类抗生素的一水合物，且发现可以藉由将RKM无水物或含甲醇的RKM结晶溶解于醋酸、丙酸、酒石酸、柠檬酸等有机酸，或磷酸、盐酸、硫酸等无机酸的水溶液中予以结晶化，制得简便且高收率的完全新颖的RKM-水合物结晶。而且令人完全意外地，该所制得的RKM-水合物为几乎没有RKM原料粉末所具有的苦味的结晶物，此外，其还另外具有高纯度、良好的热安定性，经改善具良好水湿润性等优异性质，遂而完成本发明。

本发明涉及一种如式（1）所示的RKM-水合物，

及以于酸性水溶液中使RKM予以结晶化为特征的制备如式（1）所示RKM-水合物结晶的方法。

本发明做为原料用的RKM，可以是例如藉由上述合成步骤所制得的粗制乃至经适当精制的RKM，或含此物的化合物，没有任何特别的限制。此外，例如RKM无水物或含甲醇的结晶可以简单地被利用，尤其是藉由含甲醇的RKM结晶可以制得高纯度的RKM-水合物结晶。