[发明专利]2－氨烷基－5－氨烷氨基取代的异喹啉并吲唑－6(2H)－酮类化合物及其药物组合物和制备方法

说明书

本发明涉及氮杂蒽素吡唑(azaanthrapyrazoles)，即称之为2-氨烷基-5-氨烷氨基取代的异喹啉并[6，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮类化合物及2-氨烷基-5-氨烷氨基取代的异喹啉并[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮类化合物。该类化合物具有抗肿瘤活性。

部分的1，4-双[(氨烷基)氨基]蒽-9，10-二酮已被报道在用于临床实验上显示有抗肿瘤活性，特别令人感兴趣的是双羟胺蒽醌(ametantrone)、1，4-双{[2-(2-羟基乙氨基)乙基]氨基}蒽-9，10-二酮及米他蒽酚酮(mitoxantrone)、5，8-二羟基-1，4-双{[2-(2-羟基乙氨基)乙基]氨基}蒽-9，10-二酮[Zee-Cheng et al.，J.Med.Chem.21，291-4(1978)；Chenget al.，“药物化学进展(Progress in Medicinal Chemistry)”，Ellis，G.P.和West，G.B.，eds.；Elsevier：Amsterdam，1983，Vol.20，pp.82以及其中所引用的文献]。米他蒽酚酮为一广谱溶瘤剂，其活性与蒽环类(anthracycline)抗生阿霉素(doxorubicin)相似，临床上已证明米他蒽酚酮在治疗先期的乳癌、严重白血病及淋巴瘤方面具有特别有效的活性[Legha，Drugs of Today，20，629(1984)]。虽然，动物实验研究已证明与阿霉素比较可减少心脏毒性，但以米他蒽酚酮治疗，亦可观察到一些临床上的心脏毒性，这种心脏毒性先前大部分是以阿霉素治疗的患者上观察到的(R.Stuart Harris，et al.，Lancet，219，(1984)及其中提及的文献资料)。双羟胺蒽醌亦被报道，在动物上比米他蒽酚酮约少10倍效力及较少心脏毒性。因双羟胺蒽醌的延迟毒性仅以与米他蒽酚酮两种药物一起以腹腔内注射途径给药后的非肿瘤鼠于相等有效的抗肿瘤剂量才观察到，可建议米他蒽酚酮在存在有5，8-二羟基取代时可涉及延迟非肿瘤鼠的死亡日期(Corbett et al.，Cancer Chemother.Pharmacol.，6，161，(1981))]。

此外，米他蒽酚酮和双羟胺蒽醌二者具有明显的骨髓抑制毒性及此两种化合物显示交叉一抗药性，即在糖蛋白P表现的过度给药下，阿霉素对细胞组织态产生抗药性。此抗药性称之为多药物抗药性且涉及一些抗肿瘤抗生素，部分为三苯咪唑啉(amacrine)及鬼臼毒素衍生物，且此抗药性为在以此抗生素治疗硬块肿瘤时治疗失败的主要理由之一。

于克服上述缺点的尝试中，已制备了一些经发色团改性的蒽二酮，例如欧洲专利申请103,381所披露的2-氨烷基-5-氨烷氨基取代的蒽并[1，9-cd]吡唑-6(2H)-酮类(蒽并吡唑)，该化合物被称具有抗肿瘤活性。H.D.Hollis Showalter[J.Med.Chem.，30，121-131；(1987)]等指出此类化合物于一些临床前试验中具有抗肿瘤活性，然而，蒽并吡唑类带来不可避免的白细胞骤减(W.H.O.3级及4级)及中性白细胞骤减(W.H.O4级)的毒性副作用，而与蒽并吡唑CI-941[I.E.Smith et al.，J.Clin.Oncol.9，2141-2147(1991)]剂量被限制于第一阶段及第二阶段的临床治疗上。此外，在用CI-941治疗鼠方面，在伴随一明显的肾毒性[D.Campling和M.E.C.Robbins，Nephrotoxicity，Peter H. DekkerBach editor，pp.345-352，(1991)，New York；参见化学文摘116：294n(1992)]，这些作者提出的蒽并吡唑疗法中的肾脏伤害将是临床上的问题。

因此，寻找较新的活性类似物一直是很期望的。

我们发现在上述蒽并[1，9-cd]吡唑-6(2H)-酮类的第9位置或第8位置上引入一氮原子分别提供2-氨烷基-5-氨烷氨基取代的异喹啉并[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮类及2-氨烷基-5-氨烷氨基取代的异喹啉并[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮类，其具有明显的抵抗肿瘤活性。

本发明的化合物具有如下式(I)的自由碱及药用酸加成盐其中R为氢或羟基；X和Y其中之一为碳原子而另一个为氮原子，但当Y为氮时，R为氢；