[发明专利]白细胞介素-4/或白细胞介素-10的新用途及其抗体

说明书

本发明涉及用来治疗白细胞介素-2（IL-2）依赖性肿瘤细胞的增生，迟发型变态反应（DTH）和炎性肠病的组合物和方法;以及加强T细胞抑制细胞激活素产生或增加γ干扰素（IFN-γ）产生的组合物和方法。这些组合物和方法使用了白细胞介素-4（IL-4），白细胞介素-10（IL-10）或其混合物，或者IL-4和IL-10的拮抗剂如中和性抗体。

白血病是起源于造血细胞恶性转化的一组异源型肿瘤，并能从淋巴或骨髓细胞产生。这些转化的细胞开始在骨髓和淋巴组织中增生，在那里它们干扰正常的造血和免疫。它们也可渗透到血液中并浸润其它组织，常导致不同细胞类型的异常分布。白血病的例子包括急性淋巴性白血病（ALL），急性骨髓性白血病（AML），慢性骨髓性白血病（CML），慢性淋巴性白血病（CLL），毛状细胞白血病（hairy        call），和成熟T细胞白血病（ATL）。白血病依临床病程的性质常分为急性或慢性。

与白血病相比，淋巴瘤是主要存在于淋巴组织中的细胞的成瘤转化。淋巴瘤常被分为何杰金氏病和非何杰金氏淋巴瘤。在何杰金氏病中，多数细胞是具有一个T细胞表现型的小淋巴细胞。所有非何杰金氏淋巴瘤病症的90%多是B细胞产生的。

这类疾病的多数治疗并不是完全成功的，而现有技术领域的研究已主要集中于化学治疗和放射治疗的使用上。然而，到目前为止，这些治疗一般不能有效地长期缓解或治愈。因此对于这类疾病，尤其是那些依赖于IL-2的肿瘤细胞的增生需要一种安全，可靠的疗法。

IFN-γ已知是巨噬细胞的一种有效激活剂，而巨噬细胞主要是抵御各种感染因素和疾病而保扩宿主。由于IFN-γ在抗感染防御中的重要作用，需要能够增长IFN-γ产生的组合物和方法。

免疫系统可进行许多自然和适应性免疫反应，这两大类被称为体液和细胞免疫反应。体液免疫广义地指通过B细胞包括浆细胞产生抗体并发挥作用。细胞免疫是通过细胞包括T-细胞，单核细胞，巨噬细胞和组织细胞而介导的。

按照不同的功能或标记，还可以把T细胞分类。如T细胞可被分作辅助性T细胞或抑制性T细胞。另外，T细胞能被激活变成细胞毒性细胞或完成其它更多特定的功能。正常地，T细胞和B细胞能相互影响，在某种程度上相互调节其它的活性。见如，Paul（ed.）Fundamentals        of        Immunology（2d        ed.）Raven        Press，New        York（1989）。

对不同的抗原，细胞反应或者体液反应一般以不相容的形式占有主要作用。某些疾病如麻风，利会曼病和一些自身免疫性类型疾病的严重程度可使一类反应比另一类反应有不相称的优势。Mosmann等，Immunol.Today        8∶223（1987）;Mosmann等，Ann.Rev.Immunol.7∶145（1989）;Parish，Transplant.Rev        13∶35（1972）;和Liew，Immunol.Today        10∶40（1989）。

调节免疫系统所采用的机制之一就是产生称作为细胞激活素（cytokines）的蛋白。淋巴因子是由T细胞和一些B细胞产生的细胞激活素。单核因子（monokines）是由单核细胞产生的细胞激活素。可被糖基化的细胞激活素介导许多免疫反应。

IL-4是能刺激产生抗体的B细胞生成的一种细胞激活素，它也能促进杀伤性T细胞或细胞毒性T细胞的生长。IL-4也能抑制辅助性T细胞1型（Th1）的活性。这种Th1细胞又能够抑制多数B-细胞的生成或抑制由多数B细胞产生抗体。因此，IL-4是内部调节机制的一部分。

IL-10是能够调节许多功能和效应的一种细胞激活素。IL-10已从鼠和人的细胞中分离出来并且涉及到控制辅助性T细胞（Th）不同类型或亚群的免疫反应。Th细胞可被分成为不同的亚群，这些亚群可由它们的细胞激活素产生情况来区分。

Th1细胞克隆生成白细胞介素-2（IL-2）和IFN-γ，而Th2细胞克隆分泌IL-10，IL-4和白细胞介素-5（IL-5），一般是在被抗原或促有丝分裂植物血凝素激活之后产生上述成份。这两类Th细胞克隆都生成细胞激活素如肿瘤坏死因子-α（TNF-α），白细胞介素-3（IL-3），和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）。第三类型的Th细胞（Th0）同时产生IL-2，IFN-γ，IL-4，IL-5，TNF-α，IL-3和GM-CSF。