[发明专利]生理活性的肽组合物

说明书

本发明涉及一种生理活性的肽组合物，特别是涉及含有如肽激素，生理活性蛋白或酶蛋白生理活性肽的，在制剂形态下高度稳定的，而且在例如鼻腔给药时能改善在体内吸收性的生理活性肽组合物。

生理活性肽例如降钙素和胰岛素，是根据其特殊的生理活性而广泛应用于各种医学惯例上的治疗处理中的聚合物。

然而，这些生理活性肽几乎不能与肠粘膜接触吸收，因为它们可能被消化系统中存在的蛋白酶分解或者因为他们具有高分子量或高极性。因此，它们不能口服使用而只能通过注射给药。注射给药不能说是理想的，因为注射使病人在注射部位感觉疼痛。另外特别是，当以一定时间间隔重复注射时，每次注射疼痛都会重复，而且它可能经常会变得严重得使病人无法忍受。因此，人们非常希望有一种通过非注射途径使用生理活性肽的方法，特别是一种使患者自己就能使用的方法，并且这种使用方法应当是安全的，简便的并且使用频率较少的。

上述使用生理活性肽的方法之一（一种以悬浮液形式存在的气雾剂，它以氟化烃为注入剂）已发展为鼻腔给药，例如降钙素。作为鼻腔给药的另一种方法，已建议制成鼻腔给药的喷雾剂来作为可鼻腔使用的液体制剂，它是一种降钙素与一种作为吸收促进剂的表面活性剂配制而成的制剂。并且，最近已经提出一些改善吸收性的可鼻腔给药的粉末制剂，它通过将降钙素吸附到多糖（例如纤维素）上而制备的。最近积极发展起来的各种鼻腔给药的技术，原则上来说作为使用不能口服给药的这些生理活性肽的方法是优越的，因为静脉丛在给予生理活性肽的鼻腔粘膜处丰富，所以生理活性肽可通过鼻腔粘膜被吸收进入身体的循环系统中;然而就生理活性肽的吸收性或局部刺激性来讲，所提出的各种制剂不能说是理想的，因此它们还没有商业价值。

本发明的目的在于提供一种可鼻腔给药的组合物，它能鼻腔给予此类不能口服的生理活性肽，它与至今提出的可鼻腔给药的制剂相比具有较高的生物利用度和较低的刺激性。

为实现本发明的目的而深入研究和探索鼻腔使用生理活性肽的可鼻腔给药的制剂的结果已发现能够通过鼻腔途径给药的组合物，这种组合物是通过将生理活性肽（例如降钙素或胰岛素）均匀地分散在一种仍未被研究用作可鼻腔使用制剂中的载体的特殊载体中和通过将生理活性肽均匀吸附在特殊载体上制备的-或者说该组合物能应用于鼻腔的粘膜，从而达到临床上有效治疗的目的。

或者说发明人已发现通过包括将生理活性肽（例如降钙素）均匀分散于一种特殊载体中和使生理活性肽均匀吸附在特殊载体上的技术可以达到与标准注射给药相同或更高的生物利用度。

本发明人进一步发现用于本发明组合物的特殊载体可以在含有生理活性肽的可鼻腔给药的制剂中起载体作用，并且它也能起到促进生理活性肽吸收进人体的作用。

本发明基于这些发现已被完成。

为实现本发明的目的，提供了一种生理有效量的生理活性肽均匀地分散于载体中的生理活性肽组合物，其中所说的载体包括选自藻酸丙二醇酯和透明质酸丁二醇酯的聚糖多元醇酯，然后将所得生理活性肽均匀地吸附在载体上。

或者说，本发明的首要目的是提供一种可鼻腔给药的生理活性肽组合物，特别是提供通过将生理有效量的生理活性肽均匀分散在藻酸丙二醇酯或透明质酸丁二醇酯中并将其均匀地吸附在该载体上而制备的组合物，尤其是提供该组合物的粉状形式。

本发明的第二个目的是提供一种含有能改善身体对生理活性肽的吸收性的吸收促进剂的生理活性肽组合物，特别是提供含有选自藻酸丙二醇酯和透明质酸丁二醇酯的聚糖多元醇酯作为吸收促进剂的组合物。这种组合物能够以鼻腔给药的水溶液形式或作为直肠给药制剂使用。

本发明的其它目的、性质和优点在优选实施例的描述中可以明显看出。

如上文所述，本发明的生理活性肽组合物是通过将生理有效量的生理活性肽均匀分散在特殊载体中并将生理活性肽吸附在该载体上而制备得。

用作本发明生理活性肽组合物中活性成份的生理活性肽可以包括肽激素，生理活性蛋白质和酶蛋白质。

肽激素可以包括例如甲状旁腺素，降钙素、胰岛素，血管紧张肽，胰高血糖素、促胃酸激素、胰泌素、生长激素、催乳激素（促黄体激素），促性腺激素，促甲状腺素、促皮质素、黑素细胞刺激激素、抗利尿激素、催产素、促甲状腺激素释放激素，黄体激素释放激素，促肾上腺皮质激素，生长激素、促甲状腺激素（甲状腺刺激激素），生长激素释放抑制因子（生长激素抑制因子），G-CSF，红细胞生长素，起氧化物歧化酶（SOD），等等。

生理活性蛋白质可以包括例如干扰素，白细胞介素，等等。

酶蛋白质可以包括例如尿激酶，溶菌酶等等。

另外，疫苗等也可以用作生理活性肽。