[发明专利]口服药物剂型

说明书

本发明涉及一种新的口服药物剂型，其包括至少一种活性化合物，至少一种包容此活性化合物的包封材料，至少一种不溶于水和消化液的成膜剂，其特征在于包封材料至少包括一种环糊精和/或至少一种环糊精的衍生物。

进一步说，本发明涉及一种口服药物剂型的包封材料，其包括至少一种不溶于水和消化液的成膜剂，其特征在于成膜剂还包括至少一种环糊精或至少一种环糊精的衍生物。

本发明目的在于提供口服药物剂型，其中的活性化合物在结肠内以控制的方式释放。这样的药物剂型本身是公知的。

通常，这些药剂包括一层在胃和小肠耐受的膜，它们在结肠内首先破裂因而使活性化合物释放出来。EP 0 485 840A2描述了一种膜剂，其包括能在结肠内破裂的多糖及与多糖混在一起的成膜聚合物材料。然而，这种膜剂仍然有一些缺点。比如，它们坚硬，活性化合物在结肠内并不总是特异性地释放。

DE 41 31 292 A1描述了用于包埋活性药物的乳甘露聚醇衍生物，这些乳甘露聚醇衍生物是新物质，它们的毒理耐受性至今还没有被阐明。

另外，例如就微胶囊和半透包袋来说，比如乙基纤维素，药物释放的个体差别很大。

上述口服药物剂型可以避免或至少可以减少这些已知药物剂型的缺点。

详细地说，适当的药物剂型是片剂，包衣片剂、Sachets、胶囊、丸剂、喷射剂、粒剂、晶体或散剂。这些药物剂型也可包入包封材料内，包封材料内至少包括一种活性化合物，至少一种存在于不溶于消化液的成膜剂中的环糊精。

按照本发明，较合适的成膜剂是聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯或它们的共聚物、乙基纤维素，尤其是高度取代的乙基纤维素。商业用分散剂包括丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物，并含有少量的季铵基团，这些铵基与其它中性(甲基)丙烯酸酯的摩尔比在大约1∶10和1∶50之间，最好在1∶20和1∶40之间，且平均分子量约为150,000，这样的分散剂应用起来特别有益。

本发明采用的环糊精是α-配糖连接的寡糖，而依照EP 0 485840 A₂采用的是β-配糖连接的多糖。

优选的环糊精是β-环糊精(“CD”；七个葡萄糖残基)。而α-环糊精(六个葡萄糖残基)和γ-环糊精(八个葡萄糖残基)也是适用的。环糊精衍生物可是羟丙基-CD，羟乙基-CD和聚-CD。

依照本发明，包封材料可进一步包括辅助材料或添加剂。加入增塑剂是有益的，特别适合的增塑剂是二羧酸烷基酯或三羧酸烷基酯，例如邻苯二甲酸二乙酯(“DEP)或柠檬酸三乙酯(“TEC”)。在极化显微镜下看到：CD以基本不变的形式出现在含TEC的材料中，而就含DEP材料来说，可以看到结晶结构。其它适当的增塑剂是，例如，(其它)柠檬酸酯和酒石酸酯(乙酰三乙基，乙酰三丁基和三丁基柠檬酸酯)；甘油和甘油酯(二乙酸甘油酯，三乙酸甘油酯，乙酸单甘油酯和蓖麻油)；邻苯二甲酸酯(二丁基，二戊基，二甲基，二丙基和二2-甲氧基或二乙氧基乙基邻苯二甲酸酯，乙基邻苯二甲酰基、丁基邻苯二甲酸乙基和丁基乙二醇酯)；醇(丙二醇，不同链长的聚乙二醇)；己二酸酯(二乙基、二2-甲氧基或二乙氧基乙基乙二酸酯)；二苯甲酮；二乙基和二丁基的癸二酸酯、丁二酸酯、和酒石酸酯；二丙酸乙二醇酯；二乙醇的二乙酸酯、二丁酸酯和二丙酸酯；三丁基磷酸酯和三丁酸甘油酯；聚乙二醇脱水山梨醇单油酸酯；脱水山梨醇单油酸酯；聚氧乙烯醚与聚氧丙烯醚的嵌段聚合物。

加入少量水溶性物质，例如聚乙醇，聚乙烯吡咯烷酮，醋酸聚乙烯酯，羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素等，是可能的。像滑石和硬脂酸镁这样的固体及颜料、色素也可被加到包封材料中。而且，加入像20-30％的硬脂酸这样的亲脂性物质可抑制膜对水蒸汽的渗透性，因而可提高对潮湿敏感物质的贮存期。

如果适当，可以在核心材料与辅助材料之间应用一个绝缘层，例如绝缘层可以包括羟丙基纤维素，羟丙基乙基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮。

最后也可以应用保护漆。例如，适于的保护漆的物质可以是乙酰邻苯二甲酸纤维素酯，邻苯二甲酸羟丙基乙基纤维素酯，聚乙烯邻苯二甲酸乙酰酯、紫胶、乙酰丁二酸羟丙基乙基纤维素酯、羧甲基纤维素、乙酰三苯六甲酸醋纤维素酯，马来酸衍生物与邻苯二甲酸衍生物的共聚物。

有利的包封材料包括30-90％最好40-75％的成膜剂，0-30％最好8-15％的增塑剂，10-70％最好12-50％的环糊精。

包封活性化合物或活性化合物与常规的或必要的药物辅料包容在一起的药物组合物，由公知的药物生产技术方法或通常的包衣药物剂型的方法来制备。