[发明专利]促红细胞生成素抗贫血作用的增强剂

说明书

本发明涉及以球形炭作为有效成分的促红细胞生成素，特别是由重组体·促红细胞生成素（recombinant        human        E        PO：以下有时称之为rHuEPO）引起的抗贫血作用的增强剂。或者，涉及上述抗贫血作用增强剂的制造工艺中球形炭的使用。

随着遗传工程学的发展，在贫血治疗中已开始使用rHuEPO制剂。促红细胞生成素是存在于生物体内的造血促进因子之一，贫血的一个因素是缺乏促红细胞生成素。可以确认rHuEPO，在化学、免疫学及生物学上和人的促红细胞生成素是相同的。

rHuEPO是由165个氨基酸残基构成的分子量约3万的糖蛋白质，在两个地方（7-161及29-33）上有二硫化物键，3根N-葡糖苷型糖链和1根O-葡糖苷型糖链，分别在第24、第38及第83的天门冬酰胺和第126的丝氨酸上键合。根据糖链结构不同，存在各种不同的rHuEPO。作为rHuEPO的例子，可举出现在已商品化的エポジン（商品名）和エスポ-（商品名）等（参看岩川精吾，医学のあゅ2，Vol，155，No.10，631-633，1990）。

通常，一旦贫血厉害，血中的促红细胞生成素浓度就会变高。但是，对于肾贫血患者的情况来说，如果与肾机能正常的贫血患者相比，不仅是血中促红细胞生成素浓度低的情况居多，而且由于存在造血抑制因子，因此，如期待的那样，要使红细胞比容上升，就需要大量的rHuEPO。

然而，rHuEPO，作为副作用，会引起血压上升，头痛、高血压性脑病，因血栓形成导致的脑梗塞和心肌梗塞、网膜静脉闭塞，支脉闭塞，或透析效率低下等。此外，作为rHuEPO导致的变应性疾病或类过敏性病症，还可见到血压低下、关节痛、搔痒、浮肿、红眼睛、胸部压迫感、出血斑等症状。有时还可见到轻度发热、出疹或肝不适等。因副作用引起的高血压，也被认为是由于未稍血管的收缩和血液粘度的上升而导致未稍血管阻力增大所致。

本发明者们对抑制因投与rHuEPO而引起的副作用的方法进行了努力地研究，结果发现，通过合并使用球形炭，可以既维持rHuEPO的抗贫血作用，同时又大幅度减少rHuEPO的投与量，从而避免或减轻上述的副作用。也就是说，发现了球形炭增强rHuEPO的抗贫血作用。本发明就是基于上述发现而完成的。

因此，本发明涉及以球形炭作为有效成分的、促红细胞生成素抗贫血作用的增强剂。也就是说，本发明涉及在具有抗贫血作用的促红细胞生成素中并用球形炭，从而增强促红细胞生成素抗贫血作用的医药制剂。也就是说，本发明涉及上述抗贫血作用增强剂制造工艺中球形炭的使用。并且，涉及促红细胞生成素抗贫血作用的增强方法，该方法是与促红细胞生成素的贫血治疗有效量的份量配合起来，给患者投与有效量的球形炭。

以下详述本发明。

作为本发明增强剂有效成分使用的球形炭，只要是可用于医疗方面的球形的活性炭即可，对此并没有特别的限制。以前，作为解毒剂而使用于医疗的粉末状活性炭，其副作用是容易引起便秘，而且，病态时的便秘特别危险，因而这一点是最大的缺点。

本发明中所用的球形炭，其粒径范围是直径为0.05-2mm。不足0.05mm时，不能充分地去除便秘等副作用，而超过2mm时，不仅服用困难，而且不能迅速地发挥期待的药理效果。球形炭的形状是为获得本发明效果的重要因素之一，也就是必需使其基本上为球状。

球形炭制造时，作为原料，可使用任意的活性炭原料，例如锯末、煤、椰子壳、石油系或煤炭系的各种沥青类，或有机合成高分子，最好是石油系烃。作为球形炭，最好是用球形活性炭和/或球形吸附炭。

可在本发明中使用的球形活形炭，是一种直径为0.05-2mm的活性炭。制造活性碳的基本方法是将原料碳化之后再活化而制得。作为活化的方法，可采用水蒸汽活化，药品活化、空气活化或二氧化碳气活化等各种公知的方法。

球形活性炭，例如可用以下三种方法制备。第一种方法是首先用沥青等粘合剂将粉末原料造粒成小粒球形，然后在惰性气氛中加热至600-1000℃煅烧以使其碳化，继而在水蒸汽气氛中于850-1000℃活化。第二种方法，如特公昭51-76号公报中所记载的那样，先将沥青类于熔融状态制成小粒球形状，然后用氧使之不融化后，在与上述第一种方法相同条件下进行碳化活化。第三种方法，如特公昭59-10930号公报中所记载的那样，先将沥青类于熔融状态制成绳状沥青，将它破碎后投入热水中使之球状化，然后用氧使它不融化后，在与上述第一种方法相同条件下进行碳化活化。