[发明专利]用作磁共振反差增强剂的水不溶性锰粒

说明书

本发明涉及可以用于磁共振成像的诊断组合物;更具体涉及可以用在器官的磁共振成像中的水不溶性锰粒。

肝、胰腺或肾之类富含线粒体的器官在磁共振（MR）成像时正像反差的提高，需要一种专门放在那些器官中使其中的水质子的纵向弛豫速率增大的试剂。所说弛豫速率的增大（导致正像反差提高），是由于水质子的磁矩和顺磁反差增强剂的磁矩之间的偶极互相作用造成的。每单位浓度顺磁反差增强剂弛豫速率的增加，叫作所说试剂的弛豫效率或者弛豫性。

Runge等人在US 4615879中，披露出一种用于胃肠道核磁共振（NMR）成像的反差介质组合物;该发明中制备的所说组合物能使质子的自旋点阵（T₁）和自旋-自旋（T₂）弛豫时间减小，从而使胃肠道的成像得到改善。

但是，人们希望具有某种MR成像用组合物，该组合物在其天然形态下不影响质子的T₁和T₂，也就是说是一种基本上无磁性而且一旦体内给药就变成反差剂的组合物。本发明提出用于肝等器官MR成像的一种MR成像组合物。

本发明涉及用于富含线粒体的器官成像的磁共振成像组合物，包含基本不溶性的锰化合物颗粒。在一种优选的方案中，富含线粒体的器官是肝。在另一优选的方案中，所说的颗粒基本上是非磁性的。在又一优选方案中，所说的颗粒粒度小于约10微米。

在进一步优选的方案中，所说的不溶性锰化合物是锰盐。此锰化合物优先选自磷酸锰、碳酸锰或8-羟基喹啉锰。

在又一优选方案中，本发明的组合物还含有表面活性剂。

本发明进一步涉及一种制备用于使富含线粒体的器官成像的磁共振成像组合物的方法，其中组合物包含基本上不溶性锰化合物颗粒，该方法包括使锰源（优选锰（Ⅱ）源）与抗衡离子源接触，接触的时间和条件应足以使所说的不溶性锰化合物形成。在一种优选方案中，所说的接触是利用在水溶液中同时混合的方式实现的。

在一种进一步优选的方案中，所说的锰源是溶解性锰盐的水溶液。所说的溶解性锰盐，优选选自氯化锰、硝酸锰和硫酸锰。

在另一种进一步优选的方案中，所说的抗衡离子源是碳酸盐水溶液。碳酸盐优先选自碳酸钠、碳酸钾和碳酸铵。

在又一优选方案中，所说的抗衡离子源是磷酸盐水溶液，而磷酸盐优先选自磷酸钠、磷酸钾和磷酸铵。

在另一优选方案中，所说的抗衡离子源是8-羟基喹啉水溶液。

本发明也涉及一种诊断方法，其中包括给哺乳动物施用反差有效量的、被悬浮或分散在生理可耐受载体中的基本上不溶性的锰化合物颗粒，并且产生所说的哺乳动物的NMR图像。

附图1说明注射本发明的不溶性锰粒后，组织的弛豫性随时间的变化;

附图2表明注射本发明的不溶性锰粒后，组织的弛豫性随时间的变化;

附图3表明在试验动物的尾静脉中注射不同剂量的本发明不溶性锰粒后，表面活性剂涂层对肝弛豫速率的影响。

以下结合刻画基本不溶性锰化合物颗粒的优选方案说明本发明。此外，相信本发明也可以用其它基本不溶性化合物的颗粒加以实施。

肝之类器官中反差增强剂的弛豫性，不必与水破乳时试剂的弛豫性非相同不可。虽然各种含锰试剂的弛豫性在水中不同，但是这些试剂在肝匀浆中有相同的弛豫性。

尽管人们不希望受理论所束缚，但是肝匀浆中弛豫性的这种相似性说明：含锰试剂仅仅是将锰输送到肝的一些媒介物，在肝中锰由所说试剂脱离下并结合到其中的某些大分子上。与肝MR像正像反差的增强相关的，是这种锰-肝大分子复合物的弛豫性。

虽然锰是肝之类器官的一种目标媒介物，但是所注射剂量的锰并不都定位于肝中，在其它器官中也发现了锰。

提高肝专属性的一种方法，是采用水不溶性锰粒作为本发明组合物的反差增强剂。具体实例应当包括（但不限于）水不溶性无机盐（如磷酸锰或碳酸锰）和锰的螯合物。一般而言，直径为100毫微米至数微米左右的水不溶性颗粒已知能迅速在肝中吸收。作为肝MR成像用的负像反差增强剂，现在研究了在成像条件下对水质子具有大T₂（横向弛豫时间）影响的水不溶性铁粒。锰粒与铁粒不同，锰粒对水质子的T₁和T₂没有显著影响。对T₁或T₂的任何可能的影响，都是由于产品溶解生成的游离锰离子造成的。利用包封锰粒的方法可以消除此影响。