[发明专利]胆汁酸螯合剂

说明书

业已认识到血浆的高胆固醇含量是促使人患冠心病的主要危险因素并且认识到降低血浆的胆固醇含量可减少冠心病的危险。

胆固醇是一种脂溶性甾类化合物其是在肝脏中合成，也可通过从食物中摄取而引入体内。胆固醇是部分作为游离甾类化合物和部分作为脂类存在于血浆中的，其中甾类化合物是用脂肪酸酯化，并且是一种生物合成胆固醇衍生物，例如胆汁酸的原料。胆汁酸是甾类化合物，例如胆酸、脱氧胆酸，其可以在肝脏中由胆固醇合成，并且除少量胆汁酸以粪便排出外其可以作为与氨基酸、甘氨酸和牛磺酸的共轭物在肝脏和胃肠道之间再循环。胆汁酸有助于消化肠内的脂肪。

血浆的胆固醇含量反映了有助于增加血浆胆固醇含量的因素（即摄入和生物合成胆固醇，和有助于减少血浆胆固醇含量的因素（即将胆固醇转化为其它化合物和从身体排出胆固醇衍生物）之间的动态平衡。

有效控制血浆胆固醇的方法包括饮食的改变，例如使含胆固醇的食物以及高脂肪含量的食物的摄入减至最小;抑制生物合成胆固醇和促使增加从身体排出的胆汁酸的量。

能够螯合胆汁酸的粒状树脂，例如美国专利No  3383281所述的清胆胺（Cholestyramine）和美国专利No    3383281所述的Cholestipol是众所周知的。当给多数哺乳动物口服该树脂时，该树脂在肠内与胆汁酸轭合物形成配合物，并含有效阻断从肠中再吸收胆汁酸。该树脂和螯合的胆汁酸随后以粪便形式从身体排出，因此增加从身体排出胆汁酸的速度。在其它因素相同的情况下，增加从身体排出胆汁酸的速度趋向可降低血浆的胆固醇含量，这是因为为了维持恒定的胆汁酸量，胆固醇加速向胆汁酸转化。通过从血浆中除去胆固醇可以提供一部分胆固醇用于增加的胆汁酸的合成。

胆汁酸螯合剂以各种形式口服。最通常是服用螯合剂与食物的混合物。

虽然用于胆汁酸的已知螯合剂的能力是这样的，以致降低血浆胆固醇的有效剂量为10-15克/天，但仍该剂量可按要求达到约50克/天。粒状胆汁螯合剂树脂对咽下可能是令人不愉快的，尤其是要求大剂量时。在服用该树脂的病人中间常见有不利的付作用，例如肿胀、气体形成、便秘和腹泻。

在本领域人们业已继续努力开发螯合剂使服用治疗上有效的胆汁酸螯合剂所引起的令人不愉快的付作用减至最小值，该螯合剂与消胆胺（Cholestyramine）的剂量和Cholestipol相比较具有较强的螯合胆汁酸能力，当服用的剂量低于目前使用消胆胺（Cholestyramine）和Cholestipol所要求的剂量时，可有效降低血清胆固醇。

一种胆汁酸螯合剂已被公开，螯合剂含有交联的聚合基体，其由伸长的基体单元和有效量的用以使螯合剂不溶于水的与该伸长基体单元交联的交联基体单元组成，螯合剂还含有连接在伸长基体单元上的支链单元。该伸长的基体单元和连接的支链单元是由重复单元的聚合物链形成的。该链包括具有如下结构式的单元：

其中

R₁是H或（C₁-C₈）烷基;

存在的每一个R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈和R₉分别选自H和（C₁-C₈）烷基，并且

a是1-20的整数;

b是1-10的整数;

d是1-10的整数;和

e是1-5的整数。

该螯合剂含少于1.0%（重量）水可提取的聚合物链。

在优选的实施方案中，螯合剂是具有下面结构式的第一单体：

其中

R₂是

每个R₁、R₃、R₇、R₈和R₉分别是H或（C₁-C₈）烷基;和

a是1-20的整数;

和具有下列结构式的第二单体的交联聚合产物：

F是亚苯基、（C₁-C₄）烷基亚苯基或苯三基;