[发明专利]药用组合物

说明书

本发明涉及可用于制备已改善味道的药用组合物的甲氰咪胍颗粒。

甲氰咪胍是组胺H₂-拮抗剂，见英国专利说明书1397436。甲氰咪胍已被证明可用于十二指肠和胃的周期性和小孔溃疡以及反流性食管炎，并且可用于控制高危病人的上胃肠道出血。

公知甲氰咪胍具有很浓的苦味，这对于所用的剂型是胶囊或片剂时一般不是什么问题。胶囊剂或片剂可以吞咽，然后在到达胃内时崩解。但在需服用大量活性成分或需与相对大体积的第二个活性成分如抗酸剂或藻酸盐共服时，这些剂型就不适用了。而且许多人在吞咽固体剂型时有困难。

服用相对大量的活性成分的常规途径是利用悬浮液或可咀嚼的片剂，即咀嚼时在口内崩解的片剂。

人们将重视主要需要的这类剂型，即它们一定是适口的，因为不适口的制剂会增加病人忽视服药的危险。这种与配制方式的非顺应性又会延迟或妨碍病人在治疗条件下的身体状况的恢复。

对这样的组合物有个进一步的要求，即当该制剂一旦到达胃内，各颗粒就应该迅速并完全地释放活性成分以确保所有的活性成分基本上被吸收;这就是说该制剂应该是生物可利用的（bioavailable）。

至于甲氰咪胍，由于它的苦味，这样的剂型的供给就是个值得考虑的问题。

EP-A-257823描述了稳定的甲氰咪胍水性悬浮液，其中至少90%的甲氰咪胍为多晶型物B。据披露，用多晶型物B克服了发生在粘度比较低的多晶型物A悬浮液的多晶型互变问题。该问题往往会形成块状且不均匀的悬浮液。

EP-A-322048描述了含有甲氰咪胍和多羟基化合物的酯的药用颗粒组合物，所述酯具体来讲是选自以下的甘油酯：a）羟值大于120的甘油酯，（b）羟值大于60且甘油三酯的含量小于30%（重量）的甘油酯，和（c）羟值大于5且熔点低于40℃的甘油酯。

据披露，该含甲氰咪胍的颗粒可用于制备可咀嚼的片剂。

现已发现，包衣的甲氰咪胍颗粒改善了味道。它们可以多种药用形式存在，例如可咀嚼的片剂，可临时配制的粉剂，或者是喷粉剂，即可以在食用前被喷撒到例如食物上的粉剂。

本发明的第一个目的是提供含有甲氰咪胍颗粒的药用组合物，所述甲氰咪胍颗粒用至少相当于甲氰咪胍重量的20%、宜为25-200%的部分氢化的植物油或其化学的等效物包衣。

部分氢化的植物油的含量为甲氰咪胍重量的50-150%更适宜，以75-125%、特别是100%为好。

甲氰咪胍可以任何形式例如多晶形物A、B、C或Z或者其混合物的形式存在，以多晶形物A为佳。

部分氢化的植物油衍生自天然产物且一般包含C_14-20脂肪酸的甘油酯，尤其是软脂酸和硬脂酸的甘油酯;所述的混合物以碘值小于10且熔点高于40℃为宜，以碘值小于5且熔点在45-75℃范围内为佳。

适宜的部分氢化的植物油的例子有部分氢化的棉子油、豆油、玉米油、花生油、棕榈油、葵花子油或它们的混合物。市售油的例子有Van        Den        Burgh        Foods        Company（美国）所销售的油，包括Stearine        07（部分氢化的棉子油）、Stearine        17（部分氢化的豆油）、Stearine        27（部分氢化的棕榈油）和K.L.X.（部分氢化的棉子油/豆油的混合物）。

部分氢化的植物油的化学等效物包括具与上述天然衍生物相同的性质而经合成制得的C_14-20脂肪酸的甘油酯。

本发明的包衣颗粒可按下述方法制得：将部分氢化的植物油加至甲氰咪胍中。将混合物温热至该植物油刚刚熔化，然后短时混合直至混合物刚好成颗粒;或者，可以按常规技术在喷雾干燥器中制粒。颗粒最好用热熔流化床包衣法来制备，例如J.Pharmaceutical        Research，第17卷，11期，1990，1119中所述的方法。

本发明的第二个目的是提供含有如上定义的包衣甲氰咪胍和助悬剂的可临时配制的粉剂组合物。该可临时配制的粉剂可与水混合以临时制备甲氰咪胍的水性悬浮液。

现已发现该水性悬浮液具有一个优点，即甲氰咪胍多晶型物A可用在本发明的包衣颗粒中而不会产生多晶型互变问题。