[发明专利]3′-氧-炔丙基-三氟胸苷的硫酯衍生物、它的制法及作为抗癌剂的用途

说明书

本发明涉及一种新的具有抗癌性质的三氟胸苷衍生物。

三氟胸苷（在下文也称做“F3THd”）是一种核酸代谢拮抗剂，它最先由Heidel  berger等（Journal  of  the  American  Chemical  Society，84卷，3597页，1962）合成。此化合物的药理性质已有研究。已知它的抗病毒活性大于它的抗癌活性，并可有效地对抗例如由疱疹病毒和牛痘病毒引起的感染疾病。在抗肿瘤方面，有报导此化合物对肿瘤实验模型，如L1210白血病，腺癌-755（Cancer  Research，24卷1979页，1964）显示优良的抗肿瘤活性。但由于此化合物口服给药时不能很好地被吸收并在体内很快代谢，所以临床应用时，它的抗肿瘤活性不如在体外应用肿瘤模型研究时显示的高。此外，此化合物有副作用，如对骨髓的抑制。

因此，需要一种具有比F3TH_d更高的体内抗肿瘤活性和较少的副作用的新F3TH_d衍生物。

具有抗肿瘤活性的F3TH_d衍生物在Japanese Laid-open patent application 58-152898，59-36696，60-56996和62-187482及Chemical Pharmaceutical Bulletin37卷2287页（1989）中有报导。但这些F3TH_d衍生物并不能很好地满足上述需要。特别是，这些已知的F3TH_d衍生物很快被代谢（结合及类似作用）和排泄，因此由F3TH_d

活性组份所产生的药理作用不能持续很长时间。所以还不知道有可用于临床应用的F3TH_d衍生物。

因此，本发明的目的是提供一种新的F3TH_d衍生物，它在口服给药时可更好地被吸收并且比F3TH_d及其已知的衍生物有较低的代谢（结合及类似作用）和排泄作用，这样就改善了药物的动力学并提高它在血液中的活性组份，从而使其体内的抗肿瘤活性有所提高并比普通的F3TH_d及其衍生物的副作用小。

本发明的另一个目的是提供一种抗癌剂，它含有本发明所述的新型F3TH_d衍生物作为有效成份。

本发明再一个目的是提供本发明所述新型F3TH_d衍生物的制备方法。

为了得到一种比F3TH_d及其已知衍生物口服给药吸收多、代谢少、排泄少及副作用小的化合物，本发明的发明人试图改进化合物在血液中的动力学同时保持F3Th_d本身的抗肿瘤活性。更具体地说，本发明的发明人试图制备一种能在体内可逆性地释放F3TH_d的化合物，即F3TH_d的前体药物。为此，本发明的发明人在F3TH_d中脱氧核糖的3′位和5′位引入了各种取代基。结果很惊奇地发现了3′位被炔丙基取代的一组新型F3TH_d衍生物在口服给药时显示了较高的吸收度，并且比已知衍生物（共同未决的U.S.Patent application.07/894，608号和EP0517 262A1）有更高的抗肿瘤活性。这大概是因为炔丙基被一种酶缓慢地释放，这样活性部分F3Th_d可缓慢释放很长时间，因此代谢的速度，如结合作用及排泄被减慢。此外，由于本发明中的F3TH_d衍生物缓慢释放F3TH_d，所以副作用，如对消化道的损伤大大减小。

根据上述发现，本发明的发明人进行了深入细致的研究以进一步改进三氟胸苷衍生物，即减少它的结合作用及排泄作用以保留三氟胸苷的体内缓释作用。结果，本发明的发明人发现5′位含硫原子取代基的3′-氧-炔丙基-三氟胸苷衍生物可缓慢进行化学分解及酶解，因而可达到使之连续持久地释放三氟胸苷，并具有较高抗癌活性。同时，3′-氧-炔丙基-三氟胸苷的硫酯衍生物可在体内连续持久地释放三氟胸苷，口服给药吸收很好，这些是不可能由它们的化学不稳定性实现的。此外，利用携带肿瘤的老鼠进行抗癌活性试验的结果，已证实硫酯衍生物比目前临床广泛应用的5-氟尿嘧啶具有更高的抗癌活性和更低的副作用。根据上述发现，本发明完成并提供了一种所需的新型抗癌剂。

也就是说，本发明提供一种式（1）的3′-氧-炔丙基-三氟胸苷的硫酯衍生物，它由式（1）代表：