[发明专利]一种新的阿齐红霉素结晶及其制备方法

说明书

本发明涉及一种新的阿齐红霉素结晶、其制备方法及其用于制备药物制剂的用途。更具体讲，本发明涉及的是一种具有优良流动性和稳定性的阿齐红霉素短柱状结晶，该结晶的制备方法及其用于制备药物制剂的用途。

阿齐红霉素（化学名称为：9-脱氧-9α-氧杂-9α-甲基-9α-高红霉素A）衍生于红霉素A，其是一种广谱抗生素。阿齐红霉素与红霉素相比，其具有抗菌谱广，耐酸，利于口服，药物动力学特性理想等优点。阿齐红霉素结构如下面式Ⅰ所示：

式Ⅰ的阿齐红霉素是一已知化合物。美国专利US.4，474，768和US专利4，517，359披露了一种制备阿齐红霉素-水合物的方法，但由于阿齐红霉素-水合物的吸湿性，使其在制剂中很不稳定，因而在临床应用中受到很大限制;欧洲专利EPO，298，650披露了一种较阿齐红霉-水合物更稳定的阿齐红霉素二水合物及其制备方法。由该方法制备出的阿齐红霉素二水合物为粉状，不能直接用于制剂;另外，该方法所使用的四氢呋喃及C₆-C₇脂肪烃试剂较费，四氢呋喃及C₆-C₇脂肪烃之间的沸点相差较小，溶剂回收困难，产品中的含水量不易控制。

本发明的目的是寻找一种具有更好流动性和稳定性的新的阿齐红霉素结晶及其更简单、经济的制备方法。

本发明者经广泛深入地研究，出人意料地发现：将阿齐红霉素-水合物在水溶性有机溶剂和水的混合物中结晶，可得一种新的短柱状阿齐红霉素结晶，该结晶具有优良的流动性和稳定性，可直接用于药物的制剂中。本发明基于上述发现得以完成。

本发明的第一个目的是涉及一种新的阿齐红霉素结晶，结晶为短柱状结晶，其具有优良的流动性和稳定性，并可直接用于药物制剂的制备中。

更具体讲，本发明新的阿齐红霉素结晶含有4-6%的水，其具有如下X-射线衍射特征：

2-THETA  INT  d  I/IO

6.180  111.0  14.290  4

7.820  3292  11.296  11

9.800  29070  9.018  100

11.180  5050  7.908  17

12.420  3638  7.121  13

14.580  1936  6.071  7

15.300  3922  5.786  13

15.660  2262  5.654  8

17.060  2197  5.193  8

18.780  1909  4.721  7

19.000  2783  4.667  8

19.540  1909  4.539  7

19.820  2569  4.476  9

20.400  3600  4.350  12

其红外光谱特征如下：

IR（cm^-1）：3429（OH），2969（-CH₃，-CH₂，-CH-），1728（C＝O），1459（-CH₃，-CH₂，-CH-），1183（C-O-C），1050（C-OH，-C-O-D）。

本发明新的阿齐红霉素结晶的稳定性实验将在后面的实施例中予以描述。

本发明第二个目的涉及的是制备本发明新的阿齐红霉素结晶的方法，其包括：将阿齐红霉素-水合剂于水溶性有机溶剂和水的混合物中结晶。

更具体讲，本发明的方法是将阿齐红霉素-水合物溶于热有机溶剂和水的混合物中，然后缓慢冷却直到析出结晶，或将阿齐红霉素-水合物溶于有机溶剂，然后缓慢加水直至析出结晶。阿齐红霉素-水合物的溶解温度和本发明新的阿齐红霉素结晶的结晶温度并不关键，一般自室温至溶剂沸点，优选室温，有机溶剂用量以能使阿齐红霉素-水合物全部溶解为准，所用水的量以能使大部分结（78%以上）析出为准，一般阿齐红霉素一水合物∶有机溶剂∶水（摩尔比）＝1∶10-15∶30-1500。最后过滤结晶，并在室温真空干燥至水含量4-6%。

在本发明方法中使用的水溶性有机溶剂选自甲醇、丙醇、N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二甲基亚砜、环丁砜、六甲基磷酰胺，乙腈，二氧六环，乙二醇二甲醚，吡啶以及它们的混合物，其中优选丙酮。