[发明专利]一种药物制剂

说明书

本发明涉及一种含有生长激素的稳定的药物制剂、制备该制剂的方法，含有组氨酸或其一各衍生物的生长激素晶体、制备该晶体的方法和组氨酸或其衍生物稳定生长激素制剂的用途。

源于人和普通家养动物的生长激素(GH)是约191个氨基酸的蛋白质，合成并分泌于垂体的前叶。人生长激素由191个氨基酸组成。

生长激素是一种不仅涉及躯体生长的调节而且涉及蛋白质、糖类和脂类代谢调节的重要激素。生长激素的主要作用是促进生长。

受生长激素影响的机体系统包括骨胳、结缔组织、肌肉和内脏如肝，肠和肾。

在现在重组技术和生长激素基因克隆的发展而导致了如人生长激素(hGH)和Met-hGH的工业规模生产之前，人生长激素只能由人尸体垂体中提取得到。生长激素的这种非常有限的供应限制了在幼童期和青春期用它来促进纵向生长而治疗侏儒症，甚至尽管已特别建议将它用于治疗矮小身材(由于生长激素缺乏、正常的矮小身材和特纳氏综合症)、成人生长激素的缺乏、不育症、烧伤的治疗、伤口愈合、营养不良、骨愈合、骨质疏松、弥散性胃出血和假关节。

而且，生长激素已被推荐用于增加家养动物的生长速度或降低屠宰供人类消费的动物体内脂肪的比例。

生长激素的药物制剂往往是不稳定的。特别是在生长激素溶液中会产生降解产物如脱酰胺或次硫酸化产物和二聚物或多聚物的形式。

hGH的主要降解反应是1)直接水解或经环状琥珀酰胺中间体脱去酰氨基而形成不同量的L-asp-hGH，L-iso-asp-hGH，D-asp-hGH和D-iso-asp-hGH，(参考文献1-3)，2)氧化14和125位上的蛋氨酸残基(参考文献4-9)，以及3)裂解肽键。

脱酰胺特别易于发生在149位的Asn上。

hGH在14和125位上相当容易被氧化，特别是在溶液中(4-8)。

hGH在溶液中氧化成亚砜一般是由于该制剂中溶有氧。蒸馏水中氧的溶解度约为200μM(9)。因为在含有4IU/ml制剂中hGH的浓度为1.3mg/ml相当于60nm hGH，在一般贮藏条件下，氧将以超过氧化hGH化学用量约3000倍的量存在。用在压盖和包装该制剂前给溶液除气的方法来试图解决这个问题是不容易的。

目前，未以为这些降解产物具有毒性或改变了生理活性或具有结合受体的特性。但有迹象表明与原始hGH相比有降低亚砜构象稳定性的作用。

为了研制一种稳定的溶解的hGH的制剂，了解亚砜形成速度以及控制氧化的方法是很重要的。

在hGH制剂中降解动力学取决于温度、PH和各种附加剂或赋形剂。

由于生长激素的不稳定性，目前把它冻干并在4℃温度下以冻干形式贮存直到使用时重新再配制以便使降解减到最小。

目前由患者重新配制冻干的hGH药物制剂，然后在多达14天的使用期内以溶液在低温下贮存，通常在约4℃的冰箱中，在此期间将会发生某些降解。

而且，对患者来说冻干生长激素的重新配制过程往往是困难的。

因此，目前最好是在使用前尽可能晚地重新配制生长激素并最好以冻干状态贮存和运送该制剂，从生产厂家到药房易于在可控制的低温如4℃操作管理该制剂，使其具有长达两年的有效期限。

然而，笔筒体系(pen system)自身治疗的推广使用和该制剂应用领域的扩大要求在那些并不能总得到“足够”冷冻条件下对最终使用者来说具有在足够长的时间内稳定的制剂。

优选地在药筒使用有效期内，以冻干状态放置约一个月又在笔筒装置中以重新配制的形式放置一个月，对最终使用者来说该制剂应当仍是稳定的。

因而，需要一种更加稳定的生长激素制剂，它能以冻干状态在较高温度下稳定一段时间并以溶液形式在较高温度下稳定另一段使用时间。当把生长激素的使用从诊所移到得不到如上所述的适宜存放的被治疗的个人家庭中时，这种稳定性是非常重要的。

而且，使用笔筒装置服用生长激素的方式的改变要求一种稳定溶解的生长激素制剂以便患者易于进行操作。可以生产一种稳定溶解的生长激素制剂而便于以安装在病人使用的笔筒装置中的药筒方式来使用，患者可避免重新配制该制剂并且因而不需要冻干制剂、重新配制用的适宜的载体以及灭菌重新配制制剂所必需的技术和灭菌设备。

出于安全的原因，也需要避免在使用该制剂之前重新配制该冻干制剂。

而且，在生长激素制剂的生产中避免冻干步骤也是有益的。冻干是一个耗时并耗钱的步骤并因冷冻干燥机有限的容量而在生产中也经常是一个影响生产流程的环节。

所以，为了使溶解的hGH制剂，在贮存期和长达一个月的使用期内稳定，就需要降低降解过程的速度。