[发明专利]胺类在水体系中直接磷酰化合成氨基磷酸盐及其混合物的方法

说明书

本发明涉及含氨基的伯仲胺类或氨基酸、肽类及其酯在含水体系中直接磷酰化合成N-磷酰化物的方法，属有机化合物的制备技术领域。

氨基酸、肽类和蛋白质是最基本的生化物质，许多活性小肽是沟通细胞与器官间信息的重要化学信使。磷是生命的中心元素，它参与了生命体的能量转化，信息传递以及新陈代谢过程。磷酰化氨基酸及肽类是一类具有较高生物活性的化合物，己广泛应用于农药、医药、保健、免疫等许多领域，在医药、化妆品、保健品、食品及饲料添加剂领域将会开拓出广泛的用途。这类化合物在酶的抑制剂研究中作为酶过渡态类似物，在免疫催化抗体的研究中作为半抗原是其它物质难以取代的。某些氨基(酸)磷酸盐已应用于治疗磷钙缺乏症、神经衰弱及皮肤病，许多磷酰小肽是很有用的镇痛、降压药。因此，发明更简单、方便、收率高、产物纯度好的合成方法是有意义的。

己有技术曾有过用二烃基磷酰氯进行氨基酸的N-磷酰化或O-磷酰化的报道。如欧洲专利EP0085488A，日本专利特开昭58-297921，但都是在非水体系中进行的。为了增加其溶解性，前者需将羧基酯化，后者需氨基、羧基同时保护。再进行N-或O-磷酰化，最后需皂化、酸化才能获得N-二烷氧基磷酰氨基酸。此法不但步骤繁杂，而且收率低，产物纯度差。皂化时容易发生严重的消旋，磷酰基上的烃氧基也易水解。此外，以往所选用的二烃基磷酰氯大多是苯基和苄基的，实验表明，它们的N-磷酰产物稳定性较差。虽然如此，许多磷酰化小肽仍采用此法，也有在水体系中获得磷酰化氨基酸或肽的方法。如用二烷基硫代磷酰氯(R₂P(S)Cl)在水体系中直接N-磷酰化氨基酸或小肽。但后者产物与天然磷酰氨基酸结构差异甚大，失去了研究的意义。

单烃氧基磷酰化氨基酸合成也有报道，如苯基磷酰二氯在Ba(OH)₂水溶液中可与少数侧链无官能基的氨基酸反应，得到磷酰胺单苯基酸酯的钡盐，但大多数氨基酸和肽并不适用，烷基磷酰二氯在水中的磷酰化反应尚末见报道。

用三氯氧磷在水体系中在MgO或NaOH存在下直接N-磷酰化氨基酸或小肽也有报道，但都未能解决收率低，反应难以控制、产物复杂不易提纯的问题。产物的鉴定缺乏足够的依据。但三氯氧磷直接法不失为一条简捷的合成方法，故其最佳合成工艺值得探索。

本发明的目的就是要寻找一种简便而又易于实现的用磷的单酰氯、双酰氯、三酰氯均可直接在水溶液中高选择性地N-磷酰化合成0各种氨基酸、小肽及其酯、伯仲胺类的通用合成方法。使合成方法大为简化，并且产物收率高、纯度好。

本发明的内容是：

胺类在水体系中直接磷酰化合成氨基磷酸盐及其混合物的方法分别依据下列四个化学反应式实现：

(A)N-二烃基磷酰胺类化合物的合成反应式为：

其合成方法为：将一定量的氨基酸或氨基酸酯或胺类溶于水～醇～碱～四氯化碳的混合溶液中，加入含有等当量或稍过量的磷酰氯的四氯化碳溶液，在-10℃～30℃下搅拌，使其反应0.5～20小时，溶剂，用无机酸酸化至PH值为1～3，或用有机酸水溶液洗涤，最后用有机溶剂或混合溶剂萃取、洗涤、干燥、；

(B)氨基磷酸单脂化合物的合成反应式为：

其中的极性有机溶剂为二氧六环或四氢呋喃；

其合成方法为：将一定量的氨基酸、肽类、氨基酸酯、肽、肽酯或胺类化合物溶于水～极性有机溶剂～碱～四氯化碳溶液中，如四氢呋喃或二氧六环～水～三乙胺(过量)中滴入含等当量或稍过量的烃基磷酰二氯的四氯化碳溶液，在-10℃～30℃搅拌反应0.5～20小时，最好是5～6小时，用一般的有机溶剂(如1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、环已烷、叔丁醇、二氯甲烷、异丁醇、丁醇、异戊醇、叔戊醇、二甲苯、乙醚和甲苯)，萃洗除去杂质，加入等当量的Na₂CO₃或NaOH，以中和萃取除去三乙胺，加入CaCl₂或NaCl，必要时滤去不溶物或加入异丙醇或加丙酮冷冻结晶，即可获得钠盐或钙盐。

(C)氨基磷酸盐类化合物的合成反应式为：

其中的极性有机溶剂为二氧六环、四氢呋喃、异丙醇、仲叔醇中的任何一种；