[发明专利]2-噻吩基咪唑并[2，1-b]苯并噻唑-3-乙酸衍生物，其制备方法及其药用

说明书

本发明涉及2-噻吩基眯唑并[2，1-b]苯并噻唑-3-乙酸衍生物，其制备方法及其药用。

本发明化合物对应于式(I)其中R₁为羟基，C₁-C₄烷氧基或式-NR₄R₅氨基(R₄和R₅分别代表氢，直链或支链C₁-C₄烷基，烯丙基或甲氧乙基)或-NR₄R₅为3-6碳杂环，X为氢或卤原子及Y为式(IA)或(IB)噻吩基其中R₂和R₃分别代表直链或支链C₁-C₄烷基。本发明化合物呈游离碱或与酸的加成盐。R₁优选为甲氨基。本发明化合物可按以下反应式制成。

在质子溶剂如乙酸中20-80℃下将式(II)2-噻吩基咪唑并[2，1-b]苯并噻唑(X和Y如上述)与N，N-二甲基氧代乙醛胺(glyoxamide)(就地用2，2-二乙氧基-N，N-二甲基乙酰胺按EP-251859A制成)反应。

然后在惰性溶剂如含氯或醚合溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃中20-80℃下将式(III)α-羟基乙酰胺衍生物与硫酸或磷酸的多卤化物如亚硫酰(二)氯或磷酰氯或任何其它等同试剂反应而得相应α-卤代乙酰胺衍生物后再在质子溶剂如脂肪醇如甲醇或乙醇或在水可混的惰性溶剂如二噁烷或四氢呋喃中-40～40℃下与还原剂如简单或复合碱金属氢化物如硼氢化钠或钾反应或在惰性溶剂如含氯溶剂如二氯甲烷中任选在水可混的惰性共同溶剂如N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮存在下20-40℃与还原剂如碱金属连二亚硫酸盐如连二亚硫酸钠或羟甲基次硫酸钠(Rongalite^_)反应。

得到对应于式(I)中R₁为-N(CH₃)₂的式(IV)2-噻吩基咪唑并[2，1-b]苯并噻唑-3-乙酰胺。

必要时该化合物可在质子溶剂如2-甲氧基乙醇中水存在下用强碱如氢氧化钠水解而转化成式(I)中R₁为羟基的酸。

若想得到式(I)中R₁为-N(CH₃)₂之外的-NR₄R₅基的化合物，可在惰性溶剂如含氯或醚合溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃中20-50℃下将式(I)中R₁＝OH的酸与N，N′-羰基二咪唑反应得到相应咪唑化合物后0-25℃下用式HNR₄R₅(R₄和R₅如上述)胺处理。

最后，必要时可按已知方法将式(I)中R₁＝OH的酸转化成式(I)中R₁＝-O-烷基的酯。

初始式(II)2-噻吩基咪唑并[2，1-b]苯并噻唑可按类似于Khim.Geterotsikl Soedin.，9，1271-1274(1972)所述方法制成。

以下实施例说明了-些本发明化合物的制备方法，其中元素分析及IR和NMR谱证实了所得化合物的结构，而各例中括号里的化合物号对应于后续表中第1栏的编号。

例1(化合物No.5)

N，N-二甲基-2-(5-甲基噻吩-2-基)咪唑并[2，1-b]苯并噻唑-3-乙酰胺

1.1.α-羟基-N，N-二甲基-2-(5-甲基噻吩-2-基)咪唑并[2，1-b]苯并噻唑-3-乙酰胺

30g(0.171mol)2，2-二乙氧基-N，N-二甲基乙酰胺和460ml乙酸在1000ml圆底烧瓶中混合后溶液加热到45-50℃并滴加4.6ml 36％盐酸(即1.65g或0.045当量)。混合物45-50℃搅拌1小时后加14g(0.171mol)乙酸钠，所得混合物再于45-50℃下搅拌15分钟后一次加入15.4g(0.057mol)2-(5-甲基噻吩-2-基)咪唑并[2，1-b]苯并噻唑，这样得到的混合物50-55℃下搅拌加热3小时。