[发明专利]口用卫生组合物

说明书

本发明涉及口用卫生组合物，特别是漱口剂和牙粉，它们具有改良的抗一组包括细菌和真菌的口腔重要致病微生物的活性。

口腔致病细菌与许多口腔疾病有关，这些疾病包括牙斑，牙龈炎和牙周病。另外，致病真菌如念珠菌也能存活于口腔内而引起病态如需要治疗的鹅口疮。

过去推荐用作口腔抗菌剂的试剂包括阳离子类，如双氯苯双胍己烷，双胍啶，6—氨基—1，3—双(β—乙己基)—5—甲基六氢嘧啶和十六烷基比啶鎓氯化物，以及非阳离子类，如二氯苯氧氯酚。这些抗菌剂中的一部分作为抗真菌剂也是有效的。

近来，有人提出多肽抗菌素乳酸链球菌肽(Morck Index，11th edn，entry 6431)可用于口腔卫生。乳酸链球菌肽是含有一个特定氨基酸羊毛硫氨酸的lanthocin，是由细菌乳链球菌的不同菌株天然产生的。它也是发现于低浓度牛奶和乳酪中的一种天然存在的防腐剂。最近乳酸链链球菌肽被FDA认可为一种直接使用的食品成分。在Advances in Applied Microbiology27(1981)，85-123中可找到一篇有关乳酸链球菌肽特性的综述。最近已制备出乳酸链球菌肽的纯化形式，可由Applied Mic-robiology Inc得到，商品名为Ambicin N。

在WO93/11738和WO89/12399中公开了乳酸链球菌肽的口腔保护用途。前者公开了适当的牙粉配方，后者公开了口清洁剂形式的广谱消毒剂组合物，其中乳酸链球菌肽与非杀菌剂如表面活性剂或螯合剂相混合，扩大了该组合物的活性范围。

在很多例子中，单个的抗微生物剂对口腔内发现的较宽范围的病原微生物不具有明显的广谱活性。因为存在的两种抗微生剂活性的相互拮抗，所以不同抗微生物试剂的组合并不总是成功的。

现在我们惊奇地发现乳酸链球菌肽可以与一种抗微生物剂有效地组合，而不破坏乳酸链球菌肽或这种抗微生物剂的活性。

因此，本发明提供了一种口用卫生组合物，它含有有效抗细菌用量的乳酸链球菌肽，有效抗微生物用量的一种抗微生物剂以及口腔内可接受的载体或赋形剂。

合适的抗微生物剂可具有抗细菌或抗真菌的活性，或者具有抗细菌和抗真菌的综合活性。

用于本发明组合物的合适抗微生物剂包括阳离子抗微生物剂和非阳离子抗微生物剂，以及其它多肽抗菌素(细菌素)和抗真菌剂。因而，在优选实施方案中，本发明提供了一种口用卫生组合物，它包括有效抗细菌用量的乳酸链球菌肽，有效抗微生物用量的一种抗微生物剂，该抗微生物剂包括一种阳离子抗微生物剂，一种非阳离子抗微生物剂，一种其它(非乳酸链球菌肽)的多肽抗菌素(细菌素)或一种抗真菌剂，以及一种口腔内可接受的载体或赋形剂。

本发明组合物具有一种较宽范围的抗微生物活性。如乳酸链球菌肽具有有限的抗念珠菌种活性，而在乳酸链球菌肽存在下，象双氯苯双胍己烷，十六烷基吡啶鎓氯化物或二氯苯氧氯酚可保持其抗念珠菌的活性。类似的，乳酸链球菌肽具有较弱的抗P gingivalis的活性，却发现混合短杆菌素(tyrothricin)具有较好的抗该菌的活性。

在本发明组合物中可适当地使用纯化形态的乳酸链球菌肽，如由Applied Microbiology Inc.，170，53rd Strecd，Brooklyn，New York，NY 11232，USA出售的产品，商品名为Ambicin N。

本发明的口用卫生组合物所含的乳酸链球菌肽可适当为本组合物重量的0.001至5.0％，优选0.005至2.0％，最好为0.02至1.0％。在另一个可选择的方案中，所需的乳酸链球菌肽的含量是能在口腔中抑制靶微生物的足够用量。抑制靶微生物的乳酸链球菌肽的有效含量大约为0.99ppm。

用于本发明口用卫生组合物的合适阳离子抗微生物试剂包括：

(i)季铵化合物，例如该化合物的四价氮上的一个或两个取代基具有8至20个，优选10至18个碳原子，且最好为一个烷基，其中可任意插有酰胺，酯、氧，硫，或杂环，而其余的取代基具有较少数目的碳原子，例如1至7个碳原子，且优选为烷基，如甲基、乙基或苄基。这类化合物的例子包括benzalkonium氯化物，十二烷基三甲基铵氯化物，苄基二甲基十八烷铵氯化物，十六烷基三甲基铵溴化物，苄乙氧基铵氯化物(二异丁基苯氧乙氧乙基二甲基苄基铵氯化物)和甲基苄乙氧铵氯化物；

(ii)吡啶鎓和异喹啉鎓化合物，包括十六烷基吡啶鎓氯化物，十六烷基吡啶鎓氯化物和烷基异喹啉鎓溴化物；