[发明专利]4-嘧啶酮衍生物的盐及其制备方法和在医疗中的应用

说明书

本发明的目的是能够以相当于式（Ⅰ）、（Ⅰ′）和（Ⅰ″）的三种互变异构体形式存在的4-嘧啶酮衍生物的能为药理上接受的有机盐类：

在式中，R₁表示（C₁-C₇）直链或支链烷基，R₂表示芳基（C₁-C₃）烷基（在核上可能有取代基），也可以表示杂芳基（C₁～C₃）烷基（在核上可能有取代基），R₃可以表示COOH基，也可以表示1H-四唑-5-基，本发明目的还包括这些化合物的制备及其在医药中的应用。

互变异构体（Ⅰ′）和（Ⅰ″）的盐也构成本发明的一部分。

在按照本发明的盐类当中，推荐的是式（Ⅰ）衍生物的盐类，其中R₁代表丁基，R₂可以代表苯基乙基，也可以代表4-甲氧基苯基乙基，或者是3-氟-4-甲氧基苯基乙基，或者是3，4，5-三甲氧基苯基乙基，或者是3-吡啶基乙基，或者4-吡啶基乙基，R₃表示1H-四唑-5-基。

在这些盐中，选用的盐是6-丁基-2-（2-苯基乙基）-5-[[2′-（1H-四唑-5-基）[1，1′-联苯]-4-基]甲基]嘧啶-4（1H）酮的盐。

按照本发明的不同的盐可按照专业人员已知的方法制备。

因此，可以将式（Ⅰ）的化合物例如通过各种有机碱，如一乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、三羟甲基氨基甲烷或N-甲基葡糖胺之类的脂肪族醇胺，或者通过如赖氨酸或呈外消旋形式或光学纯精氨酸之类的碱性氨基酸来成盐。

各种不同的有机碱和碱性氨基酸可以买到。

在本申请人的欧洲专利No.0500409申请书中叙述了式（Ⅰ）的化合物及其各种互变异构体形式。

用脂肪族醇胺或用碱性氨基酸使式（Ⅰ）的化合物成盐，令人意外地增大了其在pH6.8的缓冲水中的溶解度，同样令人意外地改善了口服时对它的吸收状况。

以下各实施例说明本发明。

微量分析及红外和核磁共振光谱分析证实了所得到的化合物的结构。

实施例1

6-丁基-2-（2-苯基乙基）-5-[[2′-（1H-四唑-5-基）[1，1′-联苯]-4-基]甲基]嘧啶-4-（1H）酮的2-氨基乙醇盐

在1.47克（3毫摩尔）6-丁基-2-（2-苯基乙基）-5-[[2′-（1H-四唑-5-基）[1，1′-联苯]-4-基]甲基]嘧啶-4（1H）酮于10毫升甲醇中所配成的悬浮液中，加入0.191克（3.12毫摩尔）2-氨基乙醇在5毫升甲醇中的溶液。于搅拌下在常温下放置几分钟，用棉花过滤并真空蒸发。将得到的泡沫状物溶于25毫升二氯甲烷中并在良好的搅拌下慢慢加入20毫升二异丙基醚。在常温下放置该反应混合物过夜。过滤形成的沉淀，用10毫升二异丙基醚洗涤，并在50℃，在五氧化二磷存在下真空干燥。

得到1.6克产物。熔点127～130℃。

实施例2

6-丁基-2-（2-苯基乙基）-5-[[2′-（1H-四唑-5-基）[1，1′-联苯]-4-基]甲基]嘧啶-4（1H）酮的二乙醇胺盐

在1.96克（4毫摩尔）6-丁基-2-（2-苯基乙基）-5-[[2′-（1H-四唑-5-基）[1，1′-联苯]-4-基]甲基]嘧啶-4（1H）酮中加入0.42克（4毫摩尔）二乙醇胺在30毫升甲醇中的溶液。在常温下，搅拌几分钟，用纸过滤，用10毫升甲醇洗涤并真空干燥。在加热下将残留泡沫溶于20毫升异丙醇中，然后在良好的搅拌下慢慢加入20毫升二异丙基醚。过滤形成的白色沉淀，用20毫升二异丙基醚洗涤，并在五氧化二磷存在下于55℃真空干燥。

得到2.15克产物。熔点124～126℃。

实施例3

6-丁基-2-（2-苯基乙基）-5-[[2′-（1H-四唑-5-基）[1，1′-联苯]-4-基]甲基]嘧啶-4（1H）酮的L-（+）-赖氨酸盐