[发明专利]回收双氢青蒿素醚类衍生物α－异构体的方法

说明书

本发明涉及一种双氢青蒿素醚类衍生物中α-异构体的回收方法，尤其涉及一种将双氢青蒿素醚类衍生物α-异构体裂解为双氢青蒿素的方法。

李英等人在《药学学报》第16卷第6期上(第429-439页，1981年6月)发表了题为“青蒿素类似物的研究”的文章，其中报道了青蒿素的儿类衍生物的合成及其抗疟作用，从中可知青蒿素经还原(得到双氢青蒿素)、醚化反应所制得的双氢(也称还原)青蒿素醚类衍生物中主要包括β-和α-两种异构体，其中以β-异构体为主，其具有脂溶性好、药效高等特点，为反应生成的主产物，而α-异构体则抗疟活性小，仅是一种醚化反应的副产物。如果能很好地回收利用所述的α-异构体，则可降低反应成本，提高醚化反应收率。

Peter Buchs等人在EP-A-330,520中公开了一种将α-异构体转化为β-异构体的方法，该方法包括在酸的催化作用下使α-异构体发生异构化反应，得到所需的β-异构体。由于该方法需要用柱层析分离，操作烦琐，因而不利于工业化生产，而且该方法只适用于α-蒿乙醚的转化，经实验证明对于α-蒿甲醚采用该法只有少部分转化为β-蒿甲醚，效果不佳，因此该方法局限性很大。

为克服现有技术的不足之处，本发明的目的在于提供一种将双氢青蒿素醚类衍生物α-异构体裂解为双氢青蒿素的方法。

本发明涉及一种将双氢青蒿素醚类衍生物α-异构体裂解为双氢青蒿素的方法，该方法包括将双氢青蒿素醚类衍生物α-异构体溶解于浓度为30-70％(v/v)的乙酸水溶液中，然后向其中加入一种选自质子酸或路易斯酸的催化剂，在室温至80℃的温度范围内，搅拌2-24小时，析出双氢青蒿素白色粗结晶，用上述乙酸水溶液洗涤得到的粗结晶，然后干燥得到双氢青蒿素产物。

在本发明的方法中，所述的乙酸水溶液的用量为所述的双氢青蒿素醚类衍生物的α-异构体重量的2-10倍。

用于本发明方法的催化剂包括盐酸、氢溴酸，对甲苯磺酸，三氟化硼，三溴化硼，高氯酸，三氟甲磺酸和三氟乙酸。优选的催化剂为高氯酸。所述的α-异构体与所述的催化剂的摩尔比为1000∶1-10∶1，优选为100∶1-20∶1。

在本发明方法中反应温度优选为室温至50℃。

本发明的方法优选用于α-蒿甲醚和α-蒿乙醚的裂解，回收率一般在50-70之间。由于所述的α-异构体一般作为副产物留在双氢青蒿素醚化反应的母液中，而母液中一般会含有10％(wt.)以下的反应主产物β-异构体，因此作为本发明方法的起始原料可以双氢青蒿醚类衍生物的α-与β-异构体的混合物来代替，这样可以对醚化反应母液进行回收及再利用，从而达到降低反应成本，同时提高醚化反应的总收率的目的。

本发明的方法与现有技术相比具有如下优点：

1.工艺简便；易于操作，适于工业化生产。

2降低了双氢青蒿素醚化反应的成本，同时避免了将反应副产物排入环境所引起的环境污染问题。

3.提高了醚化反应的总收率。

以下结合实施例对本发明的方法作进一步地说明，但并非是对本发明方法的限制。

实施例1

将20gα-蒿乙醚(64.1mmol)溶于100ml70％的乙酸水溶液中，加入0.3g高氯酸(3mmol)，于25℃搅拌反应5小时，析出白色结晶，过滤后，用50％的乙酸水溶液20ml洗涤结晶两次，然后干燥，得到双氢青蒿素11.3g(收率62.1％)，m.p.153-158℃。

实施例2

将20gα-蒿甲醚(67.1mmol)溶于100ml70％的乙酸水溶液中，加入0.3g高氯酸(3mmol)，于25℃搅拌反应5小时，过滤，用50％的乙酸水溶液20ml洗涤结晶两次，干燥，得到双氢青蒿素10.8g(收率56.7％)，m.p.153-158℃。

实施例3

将20g含有85％α-蒿甲醚(57.0mmol)及8％β-蒿甲醚(5.4mmol)的结晶母液溶于100ml70％的乙酸水溶液中，加入0.3g高氯酸(3mmol)，于20℃搅拌反应5小时，析出白色结晶，过滤后，用50％的乙酸水溶液20ml洗涤结晶两次，干燥后得到双氢青蒿素9.5g(收率53.6％)，m.p.153-158℃。

实施例4

将285g含有83％α-蒿乙醚(758.1mmol)及9％β-蒿乙醚(82.2mmol)的结晶母液溶于350ml70％的乙酸水溶液中，加入4g高氯酸(40mmol)，于20℃搅拌反应5小时，析出白色结晶，过滤，用50％的乙酸水溶液200ml洗涤结晶两次，干燥后得到双氢青蒿素122.2g(收率51.2％)，m.p.153-158℃。