[发明专利]那布扶林镇痛剂的长效前体药物及其制备方法

说明书

本发明涉及那布扶林长效前体药物及其盐类和长效的药物组合物，还涉及这类前体药物及其长效制剂的制备方法。

由Bovill，J.G.等人发表于1987年Drugs.第33卷第520页的资料及许多研究疼痛的学者都认为，剧烈疼痛的理想止痛剂应具备下列特性如作用快、强效止痛、长效、无成瘾性、无加成性、无心脏血管抑制作用、无呼吸抑制作用、其他副作用少等。因此在例如心脏、胸腔、腹部、产科、骨科等手术或烧伤及癌症晚期所产生的剧烈疼痛，在止痛药的选择方面常面临以下抉择：例如选择局部麻醉剂如利多卡因(Xylocaine)、丁哌卡因(Bupivacaine)时局部止痛效果不错，但对患处广泛，深部的疼痛则无法适用。并且此类药物止痛效果短，即使经由脑膜外腔注射的途径给药，所增长药效的时间也不超过6小时。所以对于一般需要维持较长止痛效果的病症并不适用。

若采用非成瘾性止痛剂如阿斯匹林(Aspirin)、乙酰铵酚(Ace-taminophen)等，对于轻微疼痛如偏头痛、牙齿疼痛等，尚能胜任，然而对于剧烈疼痛则无法缓解。若既要有强效的止痛效果，又要适用于广泛及深处病痛，则非Bovill，J.G.等人曾发表于1987年Drugs.第33卷第520页的成瘾性镇痛剂(narcotic analgesics)莫属。此类药剂如吗啡(Morphine)、度冷丁(Meperidine)、芬太尼(Fentanyl)等，是通过作用于中枢神经系统的鸦片受体如Mu受体产生强效的止痛作用，然而依据Hayes，A.G.等人发表于1983年Br.J.Pharmacol.第79卷第731页资料，此类药剂存在着一些共同的缺点如成瘾性、加成性及呼吸抑制作用。对于必需长期服用成瘾性镇痛剂的患者，常面临成瘾性及加成性的困扰。而呼吸功能异常、胸腔或心脏手术后的患者，使用此类药剂，会造成严重的呼吸抑制作用，从而危及生命。再则此类药剂的药效太短，正常情况下每3～5小时即需注射一次，即使经过腰脊髓腔注射的途径给药，所增长药效的时间也不会超过48小时。而且经过此途径注射，在要求长效的状况下，必然会如同Baxter，A.D.等人发表于1989年Can.J.Anaesth.第36卷第503页一样使用较大的剂量，例如吗啡(Morphine)每次0.5～1.0mg，常易引起致命的呼吸抑制作用。式(2)

        Butorphanol

        环丁羟吗喃

近年来有一类新型的鸦片类制剂发展起来，即成瘾性亲和-拮抗镇痛剂(narcotic agonist-antagonists)，如丁基原啡因(Bupr-enorphine)、那布扶林(Nalbuphine)、和式(2)所示的环丁羟吗喃(Butorphanol)等。此类药物最大的特色根据Schmidt，W.K.等人发表于1985年Drug Alcohol Depend.第14卷第339页的叙述，为同时具有鸦片受体的亲和性及拮抗性双重作用，如那布扶林(Nalbuphi-ne)为Mu受体的拮抗剂及Kappa受体的亲合剂。在此种药理特性下，此类药物改进了原来成瘾性镇痛剂的严重缺点，如大幅降低其成瘾性及加成性，并减弱其呼吸抑制作用。根据Shafer，S.L.等人发表于1991年Anesthesiology第74卷第53页研究这两类药物的止痛效果，为达到相同止痛强度必需给与药物剂量如下，吗啡(Morphine)10mg；丁基原啡因(Buprenorphine)0.3mg；那布扶林(Nalbuphine)10mg；环丁羟吗喃(Butorphanol)2mg。根据Schmidt，W.K.等人发表于1985年Drug Alcohol Depend.第14卷第339页的叙述，此类药物例如那布扶林(Nalbuphine)在长达6个月的连续使用后，并未发现有显著的成瘾性及加成性。在呼吸方面仅有轻微的抑制作用，因此这类药物在临床使用上比较安全，不象传统成瘾性镇痛剂，在使用时必须时刻提防严重呼吸抑制现象的发生。