[发明专利]C-取代二亚乙基三胺的制备方法

说明书

本发明涉及一种C-取代二亚乙基三胺的制备方法。

文献已经描述了C-取代二亚乙基三胺的各种合成方法，所有方法均按相同的基本流程进行[参见例如无机化学，25(1986)2772；DE37 10 730；US4,622,420；Nucl、Med、Biol(1991)313；WO91/14459]。其中使带自由氨基或受保护氨基的氨基酸酯与亚乙基二胺反应成相应的酰胺。接着，用乙硼烷将该酰胺还原成胺，其中须事先裂开必要时存在的保护基团。

该方法具有下列缺点：

a)必须使硼烷大大过量(5-10摩尔当量)，原因是待还原酰胺是二元的，而且还含有两个自由的氨基。

b)中间步骤可结晶性极差，且难以提纯。

c)由于硼烷有毒性和售价高，该方法不适合大规模工业应用，或者至少由于需要花费高昂的安全投资而无利可图。

d)需要很长的反应时间以及高反应温度(沸腾加热18-30小时)。

用其它易处理还原剂如氢化铝锂(LAH)或二异丁基氢化铝(DIBAH)代替乙硼烷的尝试失败了。在LAH的情况下，形成络合的反应混合物。但DIBAH也不能通用，例如必要时要裂开分子中所含的酚醚基(作为C-取代基)。

因此，人们仍然对C-取代二亚乙基三胺的工业实用且通用的制备方法存在极大的兴趣，更何况该物质是制备衍生的二亚乙基三胺五乙酸用的重要离析物，该离析物就像二亚乙基三胺本身一样，是医药工业上重要的物质类别[参见例如US4,622,420；无机化学25(1986)2772；EP04 05 704；Nucl、Mol、Biol、(1991)31]。

五乙酸衍生物的金属络合物尤其是制备诊断领域对比剂的重要化合物(EP 0405704)。

因此，本发明的任务在于，提出一种制备C-取代二亚乙基三胺的通用方法，该方法应克服已有技术的缺点，特别是不使用昂贵有毒的乙硼烷。

该任务由本发明用于制备式I碳取代二亚乙基三胺的方法所完成，(式I)其中R¹表示一个-(CH₂)_m-(C₆H₄)_q-(O)_k-(CH₂)_n-(C₅H₄)_l-(O)_r-R或-(CH₂)_m-(C₆H₁₀)_q-(O)_k-(CH₂)_n-(C₆H₁₀)_l-(O)_r-R基团，式中m和n相互无关地表示数字0-5，k、l、q和r相互无关地表示数字0或1，R为氢原子、保护基团、必要时用OR⁵-取代的C₁-C₆烷基或CH₂-COOR⁵基团，其中R⁵为氢原子、C₁-C₆烷基或苄基，其条件是，不允许出现直接的氧-氧键，R¹优选为异丁基、苄基、4-乙氧基苄基或4-甲氧基苄基，

R²和R³各自代表氢原子或共同构成一个-(CH₂)p-亚烷基桥，其中p为数字3或4，和

R⁴代表氨基保护基，优选为苄氧基羰基，其特征在于，使通式II所示氮上有保护基的氨基乙醇(式II)式中R¹和R⁴含义同上，与甲磺酰氯、甲苯磺酰氯或三氟乙酸酐在一种有机溶剂中，于添加碱的条件下反应成相应的甲磺酸酯、甲基苯磺酸酯或三氟乙酸酯，接着过滤，使滤液与式III的亚乙基二胺(式III)式中R²和R³含义同上，转化成所需的氮被保护的式I所示碳取代三胺。