[发明专利]新的β－内酰胺类及制备紫杉烷的方法

说明书

本发明涉及新的β-内酰胺类。本发明β-内酰胺类在制备带侧链紫杉烷类(taxanes)如紫杉酚和紫杉酚衍生物中发现可用作中间体。本发明还涉及偶合β-内酰胺类以形成此类带侧链紫杉烷类的新的方法以及涉及新的带侧链紫杉烷类。

紫杉烷类是在医药领域具有应用价值的双萜类化合物。例如，已经发现紫杉酚，一种具有如下结构的紫杉烷，是有效的抗癌剂，其中ph为苯基，Ac为乙酰基并且Bz为苯甲酰基。

天然存在的紫杉烷类如紫杉酚可以在植物原料中发现，并已经由其中分离得到。但是，此类紫杉烷类在植物原物中的含量相当少，例如对于紫杉酚来讲，作为此化合物的来源，需要大量生长缓慢的紫杉属树。因此，现有技术中对于其合成进行了大量研究，其中包括制备天然存在的紫杉烷类如紫杉酚的半合成路线以及合成制备医药上适用的其类似物的制备路线。

本发明提供了下列式I新的β-内酰胺类化合物及其盐：其中

R¹和R²：

(i)两者同时为相同的烷基；

(ii)一起形成环烷基；

(iii)一起形成环烯基；或

(iv)一起形成杂环基；

R³为烷基；

R⁴为芳基；

R⁵为氢、芳基羰基或烷氧羰基。

本发明β-内酰胺类在制备带侧链的紫杉烷类如紫杉酚和紫杉酚衍生物中可用作中间体，特别是此化合物可以与紫杉烷部分偶合从而形成上述侧链。

由于紫杉烷类的立体化学结构可影响它们的药物活性，因此较理想的是使用可得到具有所需立体化学紫杉烷最终产物的β-内酰胺类中间体。在本发明β-内酰胺类中，上述式1中用星号标记的碳原子为非不对称碳原子。当此碳原子中心为不对称中心时，则可形成非对映异构体混合物。本发明β-内酰胺类相对于其中在相应位置上含有不对称碳原子的β-内酰胺类，提供了许多优异之处，因为当在制备后一化合物时，或者当它们与紫杉烷部分偶合时，所得产物是立体构型混合物形式。此立体异构体混合物导致原料的无效使用，并使分离和纯化过程复杂化。

本发明式I的β-内酰胺类的优点还在于可以良好的产率和纯度制得紫杉烷最终产物。特别是，当本发明β-内酰胺类在制备带侧链的紫杉烷类中用作中间体时，可使得原料有效转化，因而只使用相对少量的原料，并且可简化分离和纯化过程。

本发明还提供了利用上述式I的β-内酰胺类制备带侧链的紫杉烷类的新方法以及涉及如此制备的新的带侧链的紫杉烷类。

本发明详述如下：

在此单独或作为其它基团部分使用的术语“烷基”或“烷”表示可任意取代的直链和支链的饱和烃基，优选正链中具有1～10个碳原子。未取代的此类基团的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基、2，2，4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等。取代基的实例可包括下列一个或多个下列基团：卤素、烷氧基、烷硫基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、羟基、或被保护的羟基、羧基(-COOH)、烷氧羰基、烷羰氧基、氨基甲酰基(NH₂-CO-)、氨基(-NH₂)、一烷基氨基或二烷基氨基、或巯基(-SH)。

此处所用术语“低级烷”或“低级烷基”表示如上所述烷基在其正链上有1～4个碳原子的、可任意取代的基团。

此处所用术语“烷氧基”或“烷硫基”表示分别经氧键(-O-)或硫键(-S-)成键连接的如上所述的烷基。此处所用术语“烷氧羰基”表示经羰基成键连接的烷氧基。此处所用术语“烷羰氧基”表示依次经羰基和经氧键成键连接的烷基。术语“一烷基氨基”或“二烷基氨基”分别表示被上述一或两个烷基取代的氨基。

在此单独或作为其它基团部分使用的术语“烯基”表示进一步含有至少一个碳-碳双键的可任意取代的上述烷基。取代基的实例包括一个或多个上述烷基，或者一个或多个上述烷基的取代基。

在此单独或作为其它基团部分使用的术语“炔基”表示进一步含有至少一个碳-碳三键的可任意取代的上述烷基。取代基的实例包括一个或多个上述烷基，或者一个或多个上述烷基的取代基。