[发明专利]杂三环取代的苯基环己烷羧酸衍生物

说明书

本发明涉及杂三环取代的苯基环己烷羧酸衍生物，其制备方法以及它们在医药方面的用途，特别是用作降血压药物和抗动脉粥样硬化剂。

已知在体内血管紧张肽原酶(一种蛋白水解酶)可以将血管紧张肽原转化为十肽血管紧张肽I，而血管紧张肽I本身又在肺、肾或其他组织中降解为升血压的八肽血管紧张肽II。血管紧张肽II的不同作用(例如血管收缩、在肾中潴留Na⁺、在肾上腺中释放醛甾酮以及增加交感神经系统紧张性)协同地使得血压增加。

此外，血管紧张肽II具有促进细胞(例如心肌细胞和平滑肌细胞)生长和复制的作用，在不同的疾病情况下(例如高血压、动脉粥样硬化和心机能不全)均能以增加的速率促进细胞的生长和增殖。

除了抑制血管紧张肽原酶活性之外，对于干预血管紧张肽原酶－血管紧张肽系统(RAS)的一个可能的起始点是抑制血管紧张肽转变酶(ACE)的活性和阻断血管紧张肽II受体。

此外，具有血管紧张肽II拮抗作用的杂环化合物已在EP407102、EP399731、EP399732、EP324377和EP253310中公开。

本发明涉及通式(I)的杂三环取代的苯基环己烷羧酸衍生物(如果合适包括其异构体形式)及其盐：其中A和B一起形成下式基团或D和E一起形成下式基团或其中

R₁、R₂和R₃相同或不同，并且代表氢或具有6至10个碳原子的芳基，该芳基可任意被羟基、卤素或三氟甲基或在每种情况下均具有最多至6个碳原子的直链或支链的烷基或烷氧基取代，或

代表在每种情况下均具有最多至8个碳原子的直链或支链的烷基或链烯基或代表具有3至8个碳原子的环烷基，或代表卤素，

L代表氢，卤素，硝基，羟基，三氟甲基，三氟甲氧基，在每种情况下均具有最多至6个碳原子的直链或支链的烷基、烷氧基或烷氧羰基，氰基或羧基。

T代表下式基团 

        -CO₂R₄，-CO-NR₅SO₂R₆或其中

R₄代表氢、具有最多至8个碳原子的直链或支链的烷基、具有3至7个碳原子的环烷基或苯基，

R₅和R₇相同或不同，并且代表氢或具有最多至6个碳原子的直链或支链的烷基，

R₆代表三氟甲基或具有最多至6个碳原子的直链或支链的烷基，或苄基或苯基，它们均可任意被具有最多至6个碳原子的直链或支链的烷基取代，

R₈代表具有6至10个碳原子的芳基，该芳基可被选自下列基团的相同或不同的取代基任意取代最多两次，上述取代基包括：卤素，羟基，在每种情况下均具有最多至6个碳原子的直链或支链的烷基、烷氧基或烷氧羰基，羧基，苯氧基以及C₃～C₆环烷氧基，

R₉代表式-CH₂-OR₁₀、-CO₂R₁₁、-CO-NR₁₂R₁₃的基团或吡啶基，

其中

R₁₀代表氢或具有最多至8个碳原子的直链或支链的烷基，

R₁₁代表氢，具有最多至8个碳原子的直链或支链的烷基，或苯基或具有3至6个碳原子的环烷基，

R₁₂和R₁₃相同或不同，并且代表氢，具有最多至8个碳原子的直链或支链的烷基，或苯基或者

T代表四唑基，它可被具有最多至4个碳原子的直链或支链的烷基或三苯甲基任意取代。

本发明通式(I)化合物也可以以其盐的形式存在。通常，这里所指的盐是与有机或无机碱或酸形成的盐。

在本发明内容中，优选生理上可接受的盐。新的杂三环取代的苯基环己烷-1-羧酸及羧酸衍生物的生理上可接受的盐可以是本发明物质与无机酸、羧酸或磺酸生成的盐。尤其好的盐是例如与盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸、马来酸或苯甲酸生成的盐。