[发明专利]制备维生素A衍生物的方法

说明书

本发明涉及制备维生素A衍生物的方法。

维生素A是已知化合物，可用下式表示：

维生素A的羧酸酯衍生物例如乙酸酯类或棕榈酸酯类已被广泛用作药物、食品添加剂和饲料添加剂等，已用各种方法生产这些维生素A衍生物。

这些方法包括下列两种制备维生素A的方法，所述方法涉及使用有机磷的Wittig或相关反应，方法1）：

其中Ph是苯基，X是卤素（Pure Appl.Chem.43527（1975）），

方法2）：

（USP4916250）

上述制备维生素A的方法具有下列问题。

上述方法1），使用Wittig反应，生产大量的顺式异构体例如下式9-顺式维生素A乙酸酯和氧化三苯膦副产物，而目标产物收率低。这些副产物的分离伴随复杂操作，比较困难。特别是，由于氧化三苯膦不溶于水，难于从生成的维生素A乙酸酯中将其分离。

上述方法2），使用Wittig-Horner反应，不能直接制备维生素A的羧酸酯例如乙酸酯或棕榈酸酯。

有一篇文章报告了制备该类维生素A的羧酸酯的方法，其中，按上述方法2）获得的视黄酸的烷基酯被还原为维生素A，接着进行酰化，得到维生素A的羧酸酯（见Angew.Chem.72，811（1960））。该方法不适合用作工业方法，因为所使用的还原视黄酸的烷基酯的还原剂太贵，而且该方法包括许多复杂的反应步骤。

本发明的主要目的是提供一种制备维生素A衍生物的新方法。

本发明的这一目的以及其它目的和优点经过下面说明，对本领域技术人员是显而易见的。

本发明提供一种制备维生素A衍生物（例如，式（Ⅲ）的维生素A衍生物）的方法，该方法包括使式（Ⅰ）的化合物与式（Ⅱ）的化合物在碱存在下反应。

所述式（Ⅲ）化合物是：

所述式（Ⅰ）化合物是：

其中，R₁和R₂是相同的或不同的，并各自代表烷基，所述式（Ⅱ）化合物是：

其中R₃是烃基。

在上式中用R₁或R₂表示的烷基的例子包括直链或支链烷基，优选具有1至6个碳原子的直链或支链低级烷基，例如：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。其更优选的实例包括具有1至3个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基和异丙基。

由R₃代表的烃基的例子包括具有1至20个碳原子的饱和或不饱和烃基。其优选实例包括烷基、环烷基、链烯基、环烯基、链炔基等。其更优选的实例包括具有1至20个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基等。其特别优选的实例是甲基或十五烷基。当R₃是甲基时，可制备维生素A乙酸酯。当R₃是十五烷基时，可制备维生素A棕榈酸酯。

所述碱的实例包括无机碱，例如碱金属氢化物;和有机碱例如有机碱金属盐等。其中，有机碱例如有机碱金属盐（例如碱金属与醇、二甲亚砜形成的盐等）是优选的。碱金属氢化物的实例包括氢化钠、氢化钾等。有机碱金属盐的实例包括醇盐（例如叔丁醇钠、叔丁醇钾等），亚砜的碱金属盐（例如二甲基亚砜的钠盐（dimsylsodium）、二甲基亚砜的钾盐等），更优选由具有1至5个碳原子的低级醇和碱金属形成的醇盐（例如叔丁醇钠、叔丁醇钾等）。

使用的碱的量优选每摩尔式（Ⅰ）化合物（以下称作化合物（Ⅰ））约1至3mol。

每摩尔化合物（Ⅰ）优选使用约1至2mol式（Ⅱ）化合物（以下称作化合物（Ⅱ））。

在本发明的优选实施方案中，化合物（Ⅰ）按如下所述在碱存在下与化合物（Ⅱ）反应。