[发明专利]一种四氢咔唑酮衍生物的制备方法

说明书

本发明是一种医药用的杂环化合物的制备方法。

经检索，专利号为85105643的专利文件中公开了一种1、2、3、9-四氢-3-〔（2-甲基-1H-咪唑-1-基）甲基〕-4H-咔唑-4-酮类和其盐以及溶剂化物的制备方法。该制备方法包括有将通式Ⅱ′的化合物或它的被保护的衍生物与通式Ⅲ′的咪唑或其盐反应生成通式Ⅰ′的化合物的反应，即：

上述反应是制备过程中的主要步骤，在该步骤之前要将通式Ⅳ′的化合物转化为通式Ⅱ′的化合物，

即生成通式Ⅰ的化合物，要经两步反应：先进行曼尼希反应，然后进行取代反应，操作繁琐、费时，这样就不可避免地给减少工业污染，提高产品的纯度，降低成本等工作带来一定的困难，因此也就不利于工业化大生产。

本发明的目的是提供一种四氢咔唑酮衍生物的制备方法，该方法制备过程较简单、易于提纯、工业污染小、成本低、产品杂质少、利于工业化生产。

本发明是通过下述方式实现的。制备通式Ⅰ的化合物的方法，

（式中R表示一个氢原子或一个甲基）

该制备过程包括：

（A）、将通式Ⅱ的化合物与甲醛及结构式Ⅲ的化合物直接进行曼尼希反应。

（B）、将通式Ⅱ的化合物或其被保护衍生物与化学式Ⅳ的化合物或其盐起反应，

所述的方法（A）中，反应是在催化量的胺或其盐存在条件下进行的，反应温度在-20℃-120℃范围内。

所述的方法（B）是以酰胺或醚为溶剂，反应是在-20℃-120℃范围内进行的。所采用的酰胺如：二甲基甲酰胺，所采用的醚如：四氢呋喃、乙二醇二甲醚。

所述的方法（B）是在碱性条件下进行的，所采用的碱是碱金属的氢化物或氨基化物。碱金属的氢化物如：NaH、KH;碱金属的氨基化物如：NaNH₂、KNH₂。

所述的化学式Ⅳ的化合物是由结构式Ⅲ的化合物与多聚甲醛反应后经取代反应得到的。

在结构式Ⅲ的化合物与多聚甲醛反应中，所适用的溶剂有醇类如：甲醇、乙醇，或醚类如：四氢呋喃。反应温度：0-100℃。在其之后的取代反应中，所适用的溶剂有齿代烷如：CH₂Cl₂。反应温度：-10℃-250℃。

下面用实施例进行详细说明。

实施例1：

将2g的N-甲基咔唑酮溶于50ml冰醋酸中，再加入0.6g的多聚甲醛、1.6g的2-甲基咪唑及微量的二甲胺或其盐酸盐，反应20小时左右经减压浓缩、乙酸乙酯萃取，得到约0.7g的产物，再重结晶粗产品，得到白色晶体的1，2，3，9-四氢-3-〔（2-甲基-1H-咪唑-1-基）甲基〕-4H-咔唑-4-酮。该产品的熔点为230℃-232℃。

实施例2：

步骤（1）：将5g的2-甲基咪唑溶于75ml无水乙醇中，再加入2.2g多聚甲醛，搅拌回流2小时后浓缩、冷却得到6.7g白色固体的2-甲基-1-羟甲基咪唑。该步骤中的收率为98%，该步骤中的产品熔点为90-94℃。

步骤（2）：将10ml的SOCl₂冰浴冷却搅拌下，在15-20分钟内慢慢加入5g的步骤（1）得到的2-甲基-1-羟甲基咪唑，在室温条件下搅拌1小时，然后回流15分钟，减压浓缩至干，再加入50ml丙酮处理，得到5.4g类白色固体的2-甲基-1-氯甲基咪唑。该步骤中的收率为73%，该步骤中的产品熔点为144-148℃。

步骤（3）：将1.44g  NaH溶于40ml二甲基甲酰胺中，在60℃温度搅拌下，加入5.2g的步骤（2）得到的2-甲基-1-氯甲基咪唑和8g的N-甲基咔唑酮，反应6小时后，经抽滤浓缩得粗品，最后用甲醇重结晶得到1.2g的白色的1、2、3、9-四氢-3-〔（2-甲基-1H-咪唑-1-基）甲基〕-4H-咔唑-4-酮。

实施例3：

将2.5g的NaH溶于50ml的二甲基甲酰胺中，在温度为60℃并进行搅拌情况下加入6.68g的2-甲基-1-氯甲基咪唑盐酸反应约0.5小时后，再加入8g的N-甲基-4-氢咔唑酮，反应8小时左右，经处理，得粗品，甲醇重结晶得到白色晶体的1，2，3，9-四氢3-〔（2-甲基-1H-咪唑-1-基）甲基〕-4H-咔唑    4-酮。该产品的熔点为231℃-232℃。

实施例4：