[发明专利]肽的延长释放

说明书

本发明涉及治疗糖尿病的组合物和方法。更具体地说，本发明涉及延长施用类高血糖素肽1(GLP-1)及其衍生物的组合物。这些组合物用于治疗与非胰岛素相关的糖尿病(NIDDM)。

已知GLP-1的氨基酸顺序是：His-Asp-Glu-Phe-Glu-Arg-His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly(顺序ID NO：1)

在Lopez，L.C.等人P.N.A.S.，USA 80：5485-5489(1983)；Bell，G.I.等人，Nature 302 716-718(1983)；Heinrich，G.等人，Endocrinol.115：2176-2181(1984)和Ghiglione，M.等人，Diabetolgia 27：599-600(1984)中都已公开GLP-1。

在胰腺和肠中处理时，GLP-1转化成具有GLP-1的氨基酸7-37的31个氨基酸肽，在下文将这种肽称为GLP-1(7-37)。

曾指出这种肽具有促胰岛活性，即它能刺激或引起刺激激素胰岛素的合成或表达。因为这种促胰岛活性，GLP-1(7-37)还能称为促胰岛激素(insulinotropin)。

GLP-1(7-37)具有以下氨基酸顺序：  His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-  Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly(顺序ID NO：2).

GLP-1(7-37)、其某些衍生物，以及其在治疗哺乳动物的糖尿病的用途已在美国专利号5118666(′666专利)和5120712(′712专利)中公开，这些专利引入本文作参考。在′666和′712专利中公开的GLP-1(7-37)衍生物包括多肽，它含有或缺少在自然存在的顺序中所不存在的多种氨基酸中的一种。在′666和′712专利中公开的GLP-1(7-37)其他衍生物包括某些C-末端盐、酯和酰胺，其盐和酯定义为OM，其中M是药物学上可接受的阳离子或低级(C₁-C₆)支链或直链的烷基，酰胺定义为-NR²R³，其中R²和R³是相同的或不相同的，并选自氢和低级(C₁-C₆)支链或直链烷基。

某些其他的多肽，或者称为平截的GLP-1或平截的促胰岛激素，它具有促胰岛活性，并且它们的衍生物已公开于PCT/US 89/01121(WO90/11296)中。这些多肽，在这里称为GLP-1(7-36)、GLP-1(7-35)和GLP-1(7-34)，它们分别具有下述氨基酸顺序：His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg(顺序NO：3)；His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly(顺序ID NO：4)；和His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys(顺序ID NO：5)；