[发明专利]降脂药利弗布罗及其用途

说明书

本发明涉及降脂药物制剂Lifibrol(INN)(利弗布罗)，4-(4′-叔·丁基苯基)-1-(4′-羧基苯氧基)-2-丁醇的改良Ⅱ型。Lifibrol是一种新的胆甾醇合成抑制剂，它能有效地降低胆甾醇和LDL-胆甾醇。

描述于EP-0133935中的Lifibrol是无臭但具有不好的味道。最初，获得的Lifibrol是改良Ⅰ型，其活性物质是由丙酮、氯仿、四氯化碳或二甲苯中结晶的。改良Ⅰ型也可以通过由碱性溶液用酸沉淀或用可混的不溶介质如石油醚而由苯的溶液中沉淀而形成。

Lifibrol的生产方法也易于按工业规模实施。为此，产品必须以能无困难地过滤和轻度干燥的形式存在。由于改良Ⅰ型的高度粘着性，使潮湿的晶体过滤特别困难。一次过滤操作需持续数日，这样，要合理地合成Lifibrol将是困难的。

根据药物制剂的生产，对于包衣片的加工有着特殊的要求。对Lifibrol在最高达800mg剂量-测定范围内理应进行临床效能一次剂量实验。上述极限值是由预临床研究中得来的。800mg的Lifibrol剂量应由一个单包衣片实施。关于这一点，在其它物品中通过市场上已有的每片降脂药物活性物质的含量可以取向，这些可由表1得出。                                   表1               在所择的降脂成品药物制剂中的活性物质含量INN              剂量(mg)    药品重量    活性物质含量(％)祛脂乙酯            500        743            67.3Benzafibrat         200        310            64.5Simvastatin         10         100            10.0羟乙基茶碱祛脂乙酯  500        653            76.6二甲苯氧庚酸        450        740            60.8祛脂羟乙烟酯        300        872            34.4Lovastatin          20         200            10.0Pravastatin-Na      10         200            5.0改良Ⅰ型制剂        200        700            28.6(Lifibrol)改良Ⅱ型制剂        200        280            71.4(Lifibrol)改良Ⅰ型相应制剂    300        1050           28.6(Lifibrol)改良Ⅱ型相应制剂    800        1120           71.4(Lifibrol)

下面附图用以说明本发明：

图1：由改良Ⅰ型包衣片中Lifibrol的体外释放

图2：Lifibrol改良Ⅰ型和改良Ⅱ型的熔化图

图3：Lifibrol改良Ⅰ型和改良Ⅱ型的红外光谱图

图4：Lifibrol改良Ⅰ型和Ⅱ型的X-射线衍射图

图5：Lifibrol边际成本计划(无活性物质成本)

图6：在给予400mg剂量改良Ⅰ型或改良Ⅱ型Lifibrol后的18名先证者血浆中Lifibrol平均浓度的对比

图7：硬度-合模压力图

由于改良Ⅰ型的高度粘着性，所以需要相当大量的辅料(70％)。即使用这样大量的辅料，要获得具有足够抗压强度的片心而能为以后薄膜包衣也是特别困难的。尤其是在高速、高容量的压片机上生产更是困难，因为从片心抗压强度来看，与偏心压片机相比加压时间缩短。姑且不提这些与结晶过滤和难压缩性有关的技术难题，这样生产的包衣片剂呈现稳定性不足的特性，这是因为，例如在30℃/70％相对湿度(环境湿度)的储存条件下，在主要包装材料Alu-PVC/PVDC中，Lifibrol的释放速度明显低于初始值。认为其原因是结晶习性的变化，因为包衣片剂的崩解的特征值在储存期是没有变化的。

除了这些技术问题，仅以可接受的大小(例如20.0×9.2mm椭圆形片剂)的包衣片制剂为目的也无论如何不能实施的。这是重要的，在临床研究中，800mg剂量可由两片各含300mg Lifibrol的包衣片和一片含200mg Lifibrol的包衣片的剂量来完成。但是，对后者高达800mg剂量的这种分割剂量，按病人的依从性是不允许的。