[发明专利]N－取代的2－氮杂环丁酮

说明书

本申请是1993年4月23日提交的USSN08/052，434的部分后续申请。

本发明涉及N-未取代的2-氮杂环丁酮的制备方法，以及适用于所述方法的新化合物。

紫杉酚，一种从太平洋紫杉树(Pacific yew)的树皮中分离出来化合物，目前已形成有前途的抗癌药，特别是在治疗卵巢癌方面。由于紫杉酚在生长缓慢的太平洋紫杉树皮中含量很小，因此为了满足日益增长的药物需求量而不过分负担太平洋紫杉的总数，可行的紫杉酚合成或半合成途径一直是令人关注的。

1992年12月29日授与R.A.Holton的WS5175315描述了被护浆果赤霉素Ⅲ与被护N-苄酰-3-羟基-4-苯基-2-氮杂环丁酮(A)偶合得到紫杉酚。

在US5175315中描述了乙酰氧乙酰氯与N-亚苄基-4-甲氧基苯胺反应生成N-4-(甲氧苯基)-3-乙酰氧-4-苯基-2-氮杂环丁酮，然后用硝酸铯铵(CAN)除去4-甲氧苯基。该方法也适用于合成具有其他3-和4-取代基的2-氮杂环丁酮。

上述β-内酰胺(B)的制备方法需要使用大量CAN，这就使其不能作为大规模生产方法使用。因此，需要一种可形成规模化生产的、改进的、制备3，4-二取代-2-氮杂环丁酮的方法。

在“Cyanuric Chloride：A Mild Reagent，forβ-Lactam Syn-thesis”(Synthesis，1981，209-211)中，Manhas等人报道了在三乙胺存在下从叠氮乙酸钾、三苯甲醛缩二胺和氰尿酸合成3-叠氮基-4-苯基-2-氮杂环丁酮。然后用10％盐酸处理。在“The Synthe-sis of2-Azetidiinones”(J.Org.Chem.．1969.34：1477-1479)中Vells和Lee报道了在三乙胺存在下从叠氮乙酰氯和三苯甲醛缩二胺合成3-叠氮-4-苯基(和取代苯基)-2-氯杂环丁酮，然后用10％HCl处理。Manhas和Vells均未公开环加成产物的分离；实际上稍后报道了环加成产物是二聚氮杂环丁酮(C)(参见Synthesis，1975年9月，第557页)。

本发明提供了新的式(Ⅰ)顺-N-亚氨基甲基-3，4-二取代-β-内酰胺其中R¹选自烷基、卤代烷基、芳基、环烷基、芳烷基和糖衍生物；X选自O、N、S、C(O)O和一个键；R²选自芳基、取代芳基和杂芳基。

另一方面，本发明提供了式(Ⅰ)顺-3，4-二取代-β-内酰胺的制备方法其中R¹、X和R²如上所述，该方法包括或者1)使式(Ⅰ)化合物催化氢解；或者2)用酸水溶液处理式(Ⅰ)化合物，其中所述酸选自亚硫酸氢钠和乙酸及甲酸。

另一方面，本发明提供了式(Ⅱ)β-内酰胺的制备方法，该方法包括保持反应温度小于或等于约5℃，在碱存在下将式R¹X-CH₂C(O)-L、优选式R¹C(O)OCH₂C(OH)-L化合物与式R³-CH-(N=CHR²)₂(L是离去基团：R¹、X和R²如上所定义)化合物反应；然后或者1)将如此得到的化合物催化氢解；或者2)用酸水溶液处理如此得到的化合物，其中所述酸选自亚硫酸钠、乙酸和甲酸。