[发明专利]木酚素类似物的制备

说明书

本发明涉及制备木酚素类化合物的新方法及其中间体。具体而言，本发明涉及有效地制备具有烷基酮链的木酚素类化合物的方法，该方法使用提供区域选择性反应的迈克尔加成反应。

由本发明的方法制备的木酚素类化合物可用于治疗动脉硬化，特别是动脉粥样硬化，各种化合物由本发明人公开（日本特许公开310634/1993，国际专利公开  WO  93/08155）。

本发明涉及制备式（Ⅰ）表示的化合物的方法

其中R¹是烷基，环烷基，环烷基一低级烷基，或芳烷基;

每个R²和R³是低级烷氧基或R²和R³连在一起形成亚烷二氧基;

R⁴是低级烷氧基或氢;

每个R⁵和R⁶是低级烷基;和

R⁷是低级烷基;

其特征在于将式（Ⅱ）表示的内酯化合物

其中R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶如上定义，在碱存在下与式（Ⅲ）化合物反应：

其中R¹和R⁷如上定义，然后将生成的化合物脱水。在本发明中，可以有效地制备目标化合物。因此，本发明的方法是大规模合成木酚素类似物的合适方法。

在另一方面，本发明涉及上述的式（Ⅱ）和（Ⅲ）化合物，它们用于本发明的方法中。

在本说明书中，术语R¹的“烷基”指直链或支链C₁至C₁₀烷基，而“低级烷基”指直链或支链C₁至C₆烷基，如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，正戊基，1-乙基丙基和2-乙基丁基，等等。术语“环烷基”指C₅至C₇环烷基，如环戊基，环已基和环庚基。术语“环烷基低级烷基”指带有上面定义的环烷基取代基的上面定义的低级烷基，其例子是环已基甲基和环戊基乙基，等等。术语“芳烷基”指被芳基取代的上面定义的烷基，其例子是苄基，对甲氧基苄基，苯乙基，苯丙基和萘甲基。

“低级烷氧基”指其中氧被上面定义的低级烷基取代的基团，其例子是甲氧基，乙氧基和丙氧基，等等。

术语R²和R³的“亚烷二氧基”指C₁至C₃的亚烷二氧基，如亚甲二氧基，亚乙二氧基和亚丙二氧基。

本发明的制备方法包括二步，表示如下：

第一步是由内酯（Ⅱ）与不饱和酮（Ⅲ）在碱存在下反应得到化合物（Ⅳ）。

第二步是将化合物（Ⅳ）经过酸处理脱水得到所需化合物（Ⅰ）。

反应条件

本发明对用于第一步的化合物（Ⅱ）与（Ⅲ）的比率没有特殊限制，但通常化合物（Ⅲ）比化合物（Ⅱ）过量使用，优选为1∶1至1∶2。

用于该步的碱的例子是普通的二烷基金属氨化物，如二异丙基氨化锂和二环己基氨化钠等，和二（三烷基甲硅烷基）金属氨化物如二（三甲基甲硅烷基）氨化锂，二（三甲基甲硅烷基）氨化钾和二（三乙基甲硅烷基）氨化钠等。优选使用双（三甲基甲硅烷基）氨化锂。

该反应的溶剂可以使用醚如甲氢呋喃、乙醚和二噁烷;烃类如正己烷和正戊烷;芳烃类如苯和甲苯;卤代烃如二氯甲烷;和酰胺如N，N-二甲基甲酰胺和六甲基磷酸三酰胺。它们可以单独使用或混合使用。优选的溶剂是四氢呋喃，二氯甲烷，N，N-二甲基甲酰胺，和六甲基磷酸三酰胺。

该步反应通常在-100℃至100℃（优选在-80℃至室温）下进行，在几分钟至几小时之内完成。

用于第二步的酸的例子是有机或无机酸，如盐酸、硫酸、三氟乙酸、磺酸（甲基磺酸，对甲苯磺酸），或路易斯酸（三氟化硼或四氯化钛等）。优选使用三氟化硼或甲基磺酸。对酸的用量没有特别的限制，但优选使用1至2个当量。

该反应的溶剂可以使用芳烃如苯和甲苯;卤代烃如二氯甲烷;腈如乙腈。

该步反应通常在-70℃至100℃（优选-20℃至室温）下在几分钟至几小时内完成。

本发明的内酯（Ⅱ）和不饱和酮（Ⅲ），它们也是本发明方法的起始原料，可以从公知的化合物例如通过下列制备例的方法制备。