[发明专利]7-氧杂二环庚烷羧酸前列腺素同系物中间体及其制法

说明书

本发明涉及可用于制备抗血栓形成和抗血管痉挛的最终产物的新的7-氧杂二环庚烷羧酸前列腺素同系物中间体，及其制备方法。

美国专利第5，100，889号（Misra等人）公开了7-氧杂二环庚基取代的杂环酰胺前列腺素同系物，它们是凝血噁烷A₂（TXA₂）受体拮抗剂或凝血噁烷A₂受体拮抗剂/凝血噁烷合成酶抑制剂，可用于治疗例如血栓形成疾病和/或血管痉挛疾病。这类化合物具有良好的作用持续时间。公开于Misra等人的专利中的化合物实例具有式Ⅰ结构，并包括其所有的立体异构体：

其中

m为1、2或3;

n为0、1、2、3或4;

R¹为氢、低级烷基、芳烷基、芳基、环烷基、（环烷基）烷基，或下列各式的酰胺基团：

其中t为1-12，而R_a为低级烷基、芳基、环烷基，或（环烷基）烷基;

R²为氢、低级烷基、芳基或芳烷基;或者

R¹和R²与它们所连接的氮原子可一起形成5-8元环。

Misra等人还公开了这些化合物可通过下述方法制备：

通过用t-C₄H₉Li或n-C₄H₉Li处理使溴苯基烷基B进行金属转移作用，或者通过用Mg处理使B进行格利雅反应，然后使之与全氢化苯并吡喃-3-醇衍生物或全氢化苯并呋喃-1-醇衍生物C缩合，形成结构Z的缩合的7-氧杂二环庚醇化合物：

然后将该缩合化合物进行氢解，形成下式醇D，

其中Pro为thexyl二甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基，

将上述醇乙酰化，并将如此形成的乙酸酯的甲硅烷基保护基团除去，形成下式的乙酸酯：

将其用保护化合物处理，并通过用含水的氢氧化物或过量的甲基锂处理除去乙酸酯，形成下式的醇：

（其中Pro为叔丁基二苯基甲硅烷基）。将该被保护的醇进行Jones氧化反应，形成下式的酸：

然后用如此形成的羧酸中间体制备最终产物。

在一更优选的方法中，Misra等人公开了保护醇Z的醇官能团，形成下式被保护的醇：

将该被保护的醇进行Jones氧化反应和酯化反应形成下式的酯：

将该酯进行氢解，随后通过酯基转移作用除去乙酸酯保护基，得到下式的醇：

将该醇进行Jones氧化反应，形成羧酸中间体Ⅱ。

在另一方法中，当n为1时，上述羧酸中间体Ⅱ的制备如下进行：通过用乙酐处理化合物D′并除去保护基团，形成下式的乙酸酯醇：

将其进行Dess-Martin氧化反应形成下式的醛：

将上述的醛进行氧化和酯化形成相应的乙酸酯，将其去保护并进行Jones氧化反应，形成其中n为1的羧酸Ⅱ。

根据本发明，提供了制备中间体的方法，所述中间体用于制备下文所述的7-氧杂二环庚基取代的噁唑酰胺前列腺素同系物，它们可用作抗血栓形成和抗血管痉挛化合物。

本发明方法可概括于下述反应路线1-6中。

反应路线1-羧酸中间体ⅡA的制备

反应路线5-起始化合物ⅩⅢ的制备

反应路线6-其中R⁷≠H的中间体手性酰亚胺Ⅸ的另一种制备

路线6A

路线6B

路线6C