[发明专利]口服的降胆固醇剂

说明书

本发明是关于经口服的降胆固醇剂，更详细地是关于压片成形性好，即使在加湿条件下也是稳定的，并且流动性也好的，易服用的经口服的降胆固醇剂。

过去，因阴离子交换树脂的一次服用量大，所以片剂也变大，考虑到服用性，认为制成异形片为好。但是，异形片的场合与园形片不同，压片时，向杵的一部分发生歪斜，所以容易损坏杵。在过去进行的压片中，是采用使之含有一定量水分的压片方法(特开平2-286621号公报和特开平3-236326号公报)，由于此法需要较大的压片压力，所以做为原坯片的制造方法是不理想的。

另一方面，关于以阴离子交换树脂作为活性成分的片剂的包覆(糖)衣，即使用消胆胺树脂在无溶剂情况下，将硬脂酸热熔到聚乙二醇中，并进行包覆的方法是已知的(特开平3-236326号公报)。但是在该方法中存在有下列难点，即制成包覆(糖)衣的片剂，在开放状态下保存的稳定性差、在室温下，放置几小时片剂便吸潮崩坏了，而且开封以后的稳定性极差等。另外，包覆膜的强度脆弱，其磨损度大，所以还有在片剂的包装工程或运输中易发生损坏之类的缺点。目前市售的消胆胺是用时悬浊的干浆汁，所以希望实现易处理和易服用的片剂化，但是由于上述理由还没有得到所希望的片剂。

另外，本发明者们先前找到一种方法是对阴离子交换树脂包覆羟丙基纤维素的方法(特开平4-320155号)。但是，在该方法中包覆了的片剂，在加湿下的稳定性提高了，但是，用于包覆膜的羟丙基纤维素吸湿，并使粘度增加，所以存在有各片剂之间粘着并损害了流动性之类的缺点。

本发明者们，鉴于上述问题，重复深刻研究的结果发现，采用合有以阴离子交换树脂作为活性组分，一定量的水和历来作为流动化剂而使用的二氧化硅作为辅助成分的手段时，可以显著地提高压片成形性。另外，由于使用比通常所用的具有更高粘度的羟丙基甲基纤维素

包覆，因而找到了制取在加湿下也是稳定的，而且，流动性不下降的容易服用的经口服的降胆固醇剂的方法。

即，本发明的主要目的在于，使用羟丙基甲基纤维素包覆含有相对于阴离子交换树脂为14～20重量％的水和相对阴离子交换树脂为2重量％以下的二氧化硅和含有作为活性成分的阴离子交换树脂的原坯片，而制成经口报的降胆固醇剂，以及使用10-30厘沲(cSt)的羟丙基甲基纤维素的水溶液包覆到该经口服的降胆固醇剂的原坯片上面制得经口服的降胆固醇剂。

另外，本发明的目的还在于，由下述步骤构成的经口服降胆固醇剂的制造方法。

步骤1：向阴离子交换树脂中，加入相对于阴离子交换树脂为14～20重量％的水，并进行混合，再加入相对于阴离子交换树脂为2重量％以下的二氧化硅，并进行混合，然后进行压片制得原坯片。

步骤2：将由10～30厘沲(cst)的羟丙基甲基纤维素的水溶液构成的包覆液包覆在原坯片上。

在本发明中，作为用作活性组分的阴离子交换树脂而言，为了降低血中的胆固醇，所以凡是可用作降胆固醇的物质均可使用而没有特别地限制，但是由特开昭60-209523号公报中记载的方法制得的2-甲基咪唑-表氯醇共聚物是可举出的最好实例。2-甲基咪唑-表氯醇共聚物(以下称做[MCI-196])，具有无规地混乱插入的复杂的立体构造，但是可用下式(Ⅰ)的基本构造来表示，另外，该构造部分地可由下列式(Ⅱ)表示。【化1】【化2】

相对于这些阴离子交换树脂，含有14～20重量％，最好15～19重量％的水，进行加水混合。这时，除水之外，还可以加入羟丙基纤维素等的结合液。另外还要加入相对于阴离子交换树脂为2重量％以下，最好0.2～1.0重量％二氧化硅，并进行混合，然后用高速磨进行整粒。其中加入硬化油等润滑剂，混合之后进行压片。在这里，上述的水分超过20％时，片剂成为海绵状不好。另外，二氧化硅的量超过2％时，压片成形性下降。

使含有10～30cst(厘沲：在日本药局中定义为2％的水溶液于20℃下的粘度)的羟丙基甲基纤维素(以下称做[高粘度的羟丙基甲基纤维素])的包覆液用高速涂覆器HCT-30(フロィント产业(株)制造)等包覆装置，例如，在吸气温度80-90℃，喷射速度5-10克/分的条件下，在这样制造的含阴离子交换树脂的原坯片上进行包覆。

在本发明中，可以使用水做为包覆液的溶媒。但是用水溶媒的包覆时，相对于阴离子交换树脂的水含量低于14％的原坯片，由于包覆中原坯片被膨润所以成为海绵状态，并发生包覆膜破损。因此，如果使用水溶媒进行包覆，上述那样的原坯片必须含有14％以上的水分。