[发明专利]包括抗菌物质和抗溃疡物质的组合物

说明书

本发明涉及包括抗菌物质和抗溃疡物质的组合物，其中这两种物质中至少一种配制成可粘附在胃肠道粘膜上的固体制剂。本发明的组合物可用作抗溃疡制剂和作其它用途。

自从1983年分离出幽门螺杆菌(Helicobactor pylori)(下称HP)[Lancet，1,1273(1983)]之后，其与胃炎和消化道溃疡的联系就引起了人们的注意。这是因为在漫性胃炎或胃溃疡的情况下HP呈阳性的比例很高[American Journal of Gastroenterology，82，2283(1987)]，当然在健康人粘膜中通常并未发现HP[APMIS，96，84(1988)]。

另一方面，H₂阻滞剂和质子泵抑制剂(下称PPI)的开发已明显提高了胃/十二指肠溃疡的治愈率。但是，也出现一些收缩的情况，其中尽管用这些药物进行了适当的治疗，但没有出现任何改善，这是其主要问题。根据这些收缩性胃溃疡情形的报告[Japanese Journal ofGastroenterology，89，571(1992)]，HP呈阳性的比例极高，而胃粘膜粘液量因HP产生的氨而减少。而且，已有一些持续HP感染而推迟了溃疡治愈期或导致溃疡复发的报告[Lancet，335，1233(1990)；New EnglandJournal of Medicine，328，308(1993)]。从这许多临床发现判断，可以认为去除HP可用于尽早治愈溃疡或防止其复发。

正是由于上述理由，已给患有胃/十二指肠溃疡的病人服用各种抗HP药物。虽然已开发了某些具有抗HP活性的PPI，但在其单独应用时的治愈效果方面这些药物并不令人满意，因为其抗HP的抗菌作用并不总是令人满意的。而且，已进行伴随疗法，疗效不错，其中将抗溃疡制剂如H₂阻滞剂和PPI与抗菌物质一起应用[Medical Journalof Australia，151，431(1988)；George LL et al.，Medical Journal of Australia，153，145(1990)；Peterson WL et al.，New England Journal of Medicine，324，1043(1991)；New England Journal of Medicine，328，308(1993)]。

已将抗菌物质如阿莫西林(amoxicillin)(羟氯苄青霉素)(下称AMOX)，甲硝唑(metronidazole)(下称MZ)，次醋酸铋和四环素单独或混合用于抗HP，但其服用后常引起副作用如腹泻，恶心和干呕，因为用量相当大(e.g.每天3次，每次750mgAMOX或500mgMZ)。而且，已报道了含有抗HP抗菌素(e.g.AMOX)和pantoprazol(WO 92/03135)的药物组合物和包括AMOX和omeprazole并用投药(ScandinaviaJournal of Gastroetherology，24，49(1989))，但其抗溃疡作用并不令人满意并且投药后会引起上述副作用。

同时，已开发了可在胃肠道粘膜上粘附的基质，以使制剂能粘在胃肠道粘膜上，从而延长在胃肠道中的滞留时间并因此提高活性成分的生物可利用率。虽然已提到用抗溃疡制剂，抗胃炎制剂等作为宜用于上述制剂的活性成分(EP-A-514008)，但还没有将任何这类制剂用于伴随疗法组合物(concomitant therapy)，其中至少要有一种制剂制成可粘附在胃肠道粘膜上的固体制剂。

本发明主要目的是提出可治疗胃肠道溃疡的组合物，其抗溃疡作用伴随更有效的抗HP活性。

从以下说明中，本技术领域里的技术人员可以清楚地看出本发明上述及其它目的和优越性。

本发明人经过研究获得了比较安全的胃/十二指肠溃疡药物组合物，其抗溃疡作用伴随更有效的抗HP活性。结果，本发明人发现，包括抗HP抗菌素和抗溃疡物质并且将其中至少一种配制成可粘附在胃肠道粘膜上的固体制剂的组合物可协同提高抗菌素的抗HP活性以及抗溃疡物质的抗溃疡作用，因为这两种制剂共同发生作用，从而提供可降低副作用的组合物。根据这些发现进行深入研究后，本发明人完成了本发明。

根据本发明提出：

1)包括抗菌物质和抗溃疡物质的组合物，其中至少一种物质配制成可粘附在胃肠道粘膜上的固体制剂，

2)根据上述第1)项的组合物，其中抗菌物质为抗幽门螺杆菌的抗菌物质，