[发明专利]1,3－氧硫环戊烷核苷类似物药物组合物的制备方法

说明书

本发明涉及核苷类似物及其在医药中的用途。更确切地说，本发明涉及1，3-氧硫环戊烷核苷类似物，其药物组合物及其治疗病毒性感染的用途。

下式(I)的化合物(亦称作BCH-189或/VG PB-21)被认为是具有抗病毒活性，特别是抗爱滋病致病因素——人体免疫力缺陷病毒(HIV′S)(见5th Anti-Aids Conference，Montreal，Canada5th-9th June 1989：Abstracts T.C.O.1 andM.C.P.63；European Patent Application Publi-cation NO.0382562)。式(I)化合物是一种下式(I-1)和(I-2)两种对映体的外消旋混合物：而且以其外消旋盐的形式进行了说明和检测。目前批准用于治疗由HIV造成的病症的唯一化合物是3′-叠氮基-3 ′-脱氧胸苷(AZT，zidovudine，BW 509U)。但是，这种化合物具有显著的付作用，所以或者不能使用，或者用后多数患者必须排出。因此，仍需要提供能有效地抗HIV、同时治疗指数要好得多的化合物。

本发明人令人惊异地发现，式(I)化合物的对映体等效地抗HIV，但对映体之一〔(-)对映体〕比另一对映体具有低得多的细胞毒性。所以，在本发明的第一方面提供了式(I)化合物的(-)(或左旋)对映体及其药用衍生物。

(-)对映体的化学名称为(-)4-氨基-1-(2-羟甲基-1，3-氧硫环戊烷-5-基)-(1H)-嘧啶-2-酮(以下称作化合物(A))。它具有式(I-1)化合物的绝对立体化学构型，其名称为(2R，顺)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1，3-氧硫环戊烷-5-基)-(1H)-嘧啶-2-酮。

最好提供基本上无相应的(+)对映体的化合物(A)，即存在不高于约5％(W/W)的(+)对映体，优选不高于约2％，特别是低于约1％(W/W)。

所谓“药用衍生物”意指化合物(A)的任何药用盐、酯或这种酯的盐，或给受体服用后能直接或间接地提供化合物(A)或抗病毒活性代谢物或其残余物的任何其它化合物。

本领域普通技术人员都知道，在氧硫环戊烷环的碱部分中的官能团或羟基上对化合物(A)进行改性，可提供其药用衍生物。所有这些官能团的改性均包括在本发明的范围内。但是，特别关注的是由氧硫环戊烷环的2-羟甲基改性得到的药用衍生物。

优选的化合物(A)的酯包括其2-羟甲基的氢用酰基官能团取代的化合物〔其中该酯的非羰基部分R选自氢，直链或支链烷基(如甲基，乙基，正丙基，叔丁基，正丁基)，烷氧基烷基(如甲氧基甲基)，芳烷基(如苄基)，芳氧基烷基(如苯氧基甲基)，芳基(如可取代有氢、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基的苯基)〕；磺酸酯，例如烷基-或芳烷基磺酰基(如甲磺酰基)；氨基酸酯(如L-异戊氨酰基或L-亮氨酰基)和一-、二-或三-磷酸酯。

就上述酯而言，除非另外注明，在这类酯中存在的任何烷基部分最好含1～16个碳原子，特别是1～4个碳原子。在这类酯中存在的任何芳基部分含一个苯基。

具体地说，所述酯可以是C_4-16烷基酯，未取代的苄基酯或由至少一个卤素(溴，氯，氟或碘)、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、硝基或三氟甲基取代了的苄基酯。

化合物(A)的药用盐包括那些由药用无机酸和有机酸和碱得到的盐。合适的酸的例子有盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，高氯酸，富马酸，马来酸，磷酸，羟基乙酸，乳酸，水扬酸，琥珀酸，对甲苯磺酸，酒石酸，乙酸，柠檬酸，甲磺酸，甲酸，苯甲酸，丙二酸，萘-2-磺酸和苯磺酸。其它酸(如草酸)即使本身不能药用，但可用作制备本发明的化合物及其药用酸加成盐的中间体。

由合适的碱得到的盐包括碱金属(如钠)、碱土金属(如镁)、铵和NR₄⁺(其中R是C_1-4烷基)的盐。

以下参考的本发明化合物包括化合物(A)及其药用衍生物。

本发明的化合物既可以本身具有抗病毒活性，也可以是这类化合物的代谢物。具体地说，这些化合物能有效地抑制逆病毒的复制，包括人体逆病毒在内，例如导致AIDS病因的人体免疫力缺陷病毒(HIV′S)。

所以，本发明的另一方面提供用作活性治疗剂、特别是用作抗病毒剂(如治疗逆病毒感染)的化合物(A)或其药用衍生物。