[发明专利]细颗粒染料或药物制剂的生产

说明书

本发明涉及一种改进的在水中溶解度低的化合物微粉化的方法。

因要求提高溶解度低的药物的生物利用率，或溶解度低的染料的着色强度，出现了各种生产小颗粒的在水中溶解度低的化合物的方法。例如EP65193。EP169618和US5133908描述的方法，将药物或染料变成与水可混溶的溶剂的分子溶液，然后通过将溶液加入水中或反之使药物或染料以细颗粒形式再度沉淀。然而，这些方法存在缺陷，即必需用相对大量的溶剂溶解药物或染料(通常其在有机溶剂中的溶解度也低)以制成细颗粒剂型。

本发明的目的是在仍获得药物和染料的极细颗粒剂型的同时使所用溶剂的量最小。

溶剂量的减少是以本发明的方法取得的，因为不必制备药物或染料在与水可混溶的溶剂中的中间分子溶液，相反本发明的方法使分散在水或有机相中的药物或染料在剧烈湍动下瞬时暴露于其熔点之上的温度下，然后通过快速冷却至熔点以下，使得到的细颗粒乳液转变成固体在水中的稳定分散相。随后可用传统方法使该分散相浓缩和干燥，或者可不经过前面的冷却，立即将乳液喷雾干燥。两种情况的产物均是粉剂，当其再分散于水中时得到染料或药物的细颗粒分散相。

配制过程中对溶剂的需要的取消或减少不仅具有降低成本的优点，而且第一次使生产稳定的毫微颗粒如苯酰降脂丙酰成为可能，因为当固体颗粒由水分散相生产时，它们通过奥氏熟化(ostwaldtripening)直接长成较大的颗粒，而使微粉化的结果无效。作为本方法中间产物的迅速生产的乳液中设有观测到奥氏熟化。而通过完全或基本上取消溶剂(或残余物在分散介质中溶解度方面导致的降低)，又使奥氏熟化减慢到这样的程度：以致在直接喷雾干燥的过程中观察不到颗粒增长。

然而，有些物质不适合于完全不用溶剂加工，因为它们的水分散相结块而不能计量。苯酰降脂丙酰就是这样的一个例子。因此，根据本发明，这种类型的物质不分散于水中，而是溶解(如果它们易溶于适当的溶剂)或分散于少量的有机溶剂中。完全溶解是不必要的；只要悬浮液可以计量就足够了。然后，在剧烈湍动下和适当时在压力下，将颗粒物质熔点之上温度下的水或水保护的胶体溶液加入该溶液或悬浮液中，方法的剩余部分如前所述，即熔融乳液直接喷雾干燥，或者使得到的细颗粒乳液迅速冷却，和适当时使得到的悬浮液脱水和干燥。迅速冷却可通过加冷水方便地达到。

将水或水保护的胶体溶液加入染料或药物的悬浮液或溶液中时，产生湍动的方法并不重要。例如，剧烈搅拌或振动均可。最简单的，并因此优选的，是以压缩流体喷射一种或更好为两种组分，以便直接紧密混合而不用机械手段。

“细颗粒”或“胶态分散”意指颗粒尺寸低于1.5μm，优选低于1μm。

“基本上非晶形的”意指本发明生产的产品多于一半、优选多于70％，特别地近似100％为X射线非晶形的。

本发明对于药物比对染料还要重要，因为对于染料，本发明“仅”有优点，即由于分散较好，所以用较少染料可取得相同的着色效果，而对药物这种特殊的物质，本发明是当溶解度低或为零时在吸收性方面的改进，其对于效果是至关重要的。

适合于混合的温度范围是从40至250℃，优选60至200℃。

保护肢体用于稳定初始形成的乳液和其经冷却产生的分散相。此外，它们保证根据本发明适合生产的粉剂容易再分散。保护胶体的例子是各种来源的凝胶、酪蛋白、阿拉伯树胶、lysalbinic酸、淀粉、糊精、果胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、藻酸盐、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮和聚丙烯酸酯类。

“相对粗颗粒”意指相对于最终产品为粗颗粒。该颗粒尺寸实际上不重要，可在约1至2000μm的范围内。

适合的溶剂原则上是在水中溶解至少10％的所有溶剂。它们还必须是可蒸馏而不分解的。可涉及的例子是：醇类、醚类、酮类、酯类、缩醛类、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮和二甲亚砜。

为提高终产品的机械稳定性，方便的方法是向胶体中加入增塑剂或填料如糖或糖醇类，例如蔗糖、葡糖、乳糖、转化糖、山梨醇、甘露糖醇或甘油。

当终产品为干粉形时，它包含0.5至20％(wt)，优选约10％(wt)的低溶解度染料或药物，10至50％(wt)保护性肢体和30至80％(wt)增塑剂和适当时的少量其它辅助剂如乳化剂、抗氧化剂和其它稳定剂。

当使用有机溶剂时，可根据其沸点用传统方法去除，例如通过蒸馏，适当时在减压下蒸馏，或用与水不混溶的溶剂萃取。在后一种情况中，在不需去除水、直接作溶剂情况下用使用异丙醇时得到的共沸物，已被证明是可行且方便的。但溶剂的去除优选通过喷雾干燥或喷雾造粒与水的去除一起发生。