[发明专利]恩丹西酮及其生理盐的合成

说明书

本发明涉及医药用的一种有机碱及其生理盐的二水化合物的制备，该有机碱的化学结构用式〔Ⅱ〕表示：化学名为1,1,2,2,3-五氢-9-甲基-3-〔(2′-甲基咪唑基-1-)甲基〕-4-氧代咔唑，该碱的盐酸盐二水化合物的结构式表示於式[Ⅰ]，简称盐酸恩丹西酮。本发明制备的该有机碱及其合格的生理盐二水化合物作为选择性5-羟基色胺(5-HT₃)受体的拮抗剂是强有效的。现在称为5-HT₃受体包括5-HT₃,5-HT₃M′，或5-HT₃‘M-式’受体，过去对这类受体已有详细的描述，例如在下列若干论文中：Fozard,et.al.,Eur.J.Pharmacol.,1979,59,195-210；Irelard,Straughan,Typers,Brit.J.Pharmacol.,1982,75,16；Humphrey,Neuropharm1984,23,1503-1570；Richardson et.al.,Nature 1985,316,126-131；Bradlay et.al.,Neuropharm 1986,25,563-576，已发现许多化合物是5-HT₃受体的有效拮抗剂，它们通常是氮杂双环衍生物，苯甲酸衍生物或咪唑衍生物，在下列专利中揭示了这些化合物的结构式；它们是美国专利：2100259,2125398,2131420,2132189,2145416,2152049,2153821,和2169292。欧洲专利：111608,116255,158265,191562,210840,214772,219103,221702,226267,227215,230718,235878,242973,225545,220011,275669。澳大利亚专利：8767121。德国公开专利：3740352。日本公开特许：昭61-212521，昭62-77380，昭62-77381。中国专利申请号：85105643。

本项研究旨在发明批量生产恩丹西酮及其合格的生理盐的新方法，提供有实用价值和经济效益的生产工艺。

按照本专利提供制备式[Ⅰ]化合物的方法(A)，由式[Ⅱ]化合物或其含量大於30％的混合物被选择性地吸附在弱酸性离子交换树脂或硅胶上，而后采用盐酸在固-液界面上进行成盐反应，或由式[Ⅱ]化合物或其含量大於30％的混合物连续地加入到水-乙醇溶剂中，同时连续地通入氯化氢气体，由此连续地获得式[Ⅰ]的化合物。

按照本专利提供制备式[Ⅱ]化合物的方法(B)，在含水型混合溶剂中，通式为[Ⅲ]化合物在Lewis酸催化下迅速解离成可能结构式为[Ⅵ]的不稳定中间体和通式为[Ⅴ]的杂环胺，式[Ⅴ]中：R1,R2,R3,R4表示C_1-3的正烷基或异烷基或氢原子。中间体(Ⅵ)接着与2-甲基咪唑1,4加成，产生的中间过渡态[Ⅶ]，其首先生成化学结构式[Ⅷ]化合物，式[Ⅷ]化合物的C₃,C₄间的双键处于顺式位置，因此立即又转化成能量上较稳定的反式位置，即为[Ⅷ]的酮式结构物，该酮式结构即是式[Ⅱ]化合物。

按照本专利提供的制备通式[Ⅲ]化合物的方法(C)，由咔唑-4-酮[Ⅳ]，和多聚甲醛及通式[Ⅴ]化合物的缩合反应，为加快反应，反应中应用了如AgNO₃,Cu₂X₂(X=Cl,Br,I),Cu(OAC)₂,Al₂O₃等固体Lewis酸催化剂或它们的混合型复合催化剂或盐酸等无机酸，实施该制备方法时，可以是三种组分同时加入，也可以先不加入4H咔唑酮[Ⅳ]，让多聚甲醛和通式[Ⅴ]胺类化合物先发生醛胺缩合反应，生成醛胺克分子比为1∶2的缩合物[Ⅸ],[Ⅸ]化合物同样在酸性条件下与4H咔唑酮[Ⅳ]反应，生成通式[Ⅲ]化合物。