[发明专利]1，3-双(三氟甲基)苯的锂化方法

说明书

本发明涉及在适于该目的的溶剂中1，3-双（三氟甲基）苯的锂化方法，该方法包括用通式Ⅰ所示胺的锂盐进行锂化

R¹R²NH Ⅰ

式中R¹和R²各表示可被低级烷基取代的仲或叔低级烷基或低级环烷基，或R¹和R²共同表示C_6-14亚烷基，其中与氮原子连接的两个碳原子是仲或叔碳原子，可被2～4个碳原子彼此隔开。

另一方面，本发明涉及通式Ⅱ所示化合物的制备方法

式中R³表示适于取代锂化苯衍生物的亲电子试剂的残基，该方法包括使按本发明得到的锂化1，3-双（三氟甲基）苯的溶液与亲电子试剂反应。

本发明的另一个目的是上式Ⅰ所示胺的锂盐在1，3-双（三氟甲基）苯的锂化中的应用。

可按本发明制得的式Ⅱ化合物是可用于制备最多种类产物的有价值的中间体。例如，它们可用于生产以2，4-双（三氟甲基）苯基为结构特征的药物活性物质，例如用于生产在欧洲专利公开311955中所述的可用于预防或控制疟疾的4-[（Z）-2，4-双（三氟甲基）苯乙烯基]-4，8-二甲基-2，5-二噁二环[3.3.1]壬-7-酮。

1，3-双（三氟甲基）苯的锂化和所得溶液与亲电子试剂的反应是已知反应，见K.Kodaira等人的Bull.Chem.SOC.61，1625-1631（1988）（文献A），J.P.Coleman等人的J.Chem.SOC.Perkin  I  1973，1903  et  Seg（文献B）和P.Aeberli等人的J.Organomet.Chem.67，321-325（1974）（文献C）。

用正丁基锂对1，3-双（三氟甲基）苯的锂化和所得溶液与亲电子试剂，即元素溴或固体二氧化碳的反应在这些文献中有述。所得产物为双（三氟甲基）溴苯的混合物或主要由相应的2，4-异构体和相应的2，6-异构体所组成的双（三氟甲基）苯甲酸，即，锂化和随后与亲电子试剂的反应主要发生在1，3-双（三氟甲基）苯的2-位和4-位。对于按这些文献所制得的混合物的组成，可参照下表Ⅰ。

从该表可推断出，所得产物中2，4-异构体与2.6-异构体之比为大约1∶1至3∶2，2，4-异构体居多。

现已令人惊奇地发现当使用上式Ⅰ所示胺的锂盐进行锂化时，所得产物中2，4-异构体的量可显著增加，见实验部分后的表Ⅱ。通过本发明的方法，可得到2，4-异构体（即式Ⅱ化合物）与2，6-异构体之比为4∶1至100∶1以上的产物。由于2，4-异构体的显著增多，自然大大有利于异构体混合物的分离及其纯化。

本发明的锂化反应宜在低级开链或环状醚或其与开链或环状低级烃的混合物中进行。反应温度宜在大约-80℃至室温范围内，最好在0℃以下。作为锂化剂，宜使用2，2，6，6-四甲基哌啶，二异丙胺，叔丁基异丙胺，二叔丁胺，叔丁基环己胺或二环己胺的锂盐，特别是2，2，6，6-四甲基哌啶的锂盐。

为了制备式Ⅱ所示的化合物，可将按本发明制得的锂化1，3-双（三氟甲基）苯的溶液加到亲电子试剂中，也可将亲电子试剂加到上述溶液中，最好尽可能快地加入。

在一个特别优选的实施方案中，使用元素卤，固体二氧化碳，N，N-二甲基甲酰胺或甲基碘作为亲电子试剂，所分离出的产物为其中R³分别表示溴，羧基，甲酰基或甲基的式Ⅱ化合物。在一个最佳实施方案中，使用固体二氧化碳或N，N-二甲基甲酰胺作为亲电子试剂，所分离出的产物分别为2，4-双（三氟甲基）苯甲酸或2，4-双（三氟甲基）苯甲醛。

本说明书中所用术语“低级”是指碳原子数最多为7，较好是最多为4的残基和化合物。术语“烷基”是指直链或支链饱和烃基，如甲基，乙基，丙基，异丙基和叔丁基。术语“环烷基”是指环状饱和烃基，如环戊基和环己基。

术语“亲电子试剂”是指在加成或取代的意义上说能与锂化苯衍生物反应的化合物。适宜的亲电子试剂实例有卤素溴和碘，不可烯醇化，即芳族或α，β-不饱和醛和酮，N，N-二（低级烷基）酰胺和环状N-甲酰-和N-（低级烷酰）胺，二氧化碳和低级烷基卤。

下列实例可更详细地说明本发明。然而，它们并不意欲以任何方式限制本发明的范围。所有温度均为摄氏度。

实例1

1，3-双（三氟甲基）苯的锂化