[发明专利]咪唑并吡啶类衍生物的制备方法

说明书

本发明涉及一种具有通式I的咪唑并吡啶类衍生物的制备方法。其中R₁表示烷基、环烷基、芳香基或芳烷基或杂环基团。R₂和R₄可以相同或不相同，且可为下列原子或基团之一、氢原子、羟基、氰基、烷基、环烷基、芳香基、芳烷基或代表烷酰基或烷氧羰基。R₃可表示氢原子、烷基、芳香基或芳烷基，也可为一卤素原子。

这些化合物可作为制备血管紧张肽-II-拮抗剂的中间体(J.Med.Chem.1991，34，2919-2922)。

在上述的文献段落内已描述了一种方法，即通过2-氨基-3-硝基吡啶的还原反应及随后与一相应的脂肪酸缩合即可获得咪唑并吡啶。

然而2-氨基-3-硝基吡啶起始原料的制备却是相当困难的，因为相应的氨基吡啶的硝化反应是无法定位进行的。

因此本发明的目的在于：发明一种方法，它使用简单的和有大型技术可行性的方法就可制备如通式I所示的咪唑并吡啶类衍生物。

这个目的可依照下述加以实现。使通式为II的亚氨酸烷基酯和胺基乙腈及通式为III的1，3-二羰基化合物进行闭环反应形成通式为I的终产物，上述各通式中R₁代表烷基、环烷基、芳香基、芳烷基或一个杂环基。R₂和R₄可相同或不相同，且可为氢原子、羟基、烷基、环烷基、芳香基、芳烷基、烷酰基或烷氧羰基，R₃代表氢原子、烷基、芳香基、芳烷基或卤原子，R₅代表烷基、芳香基或芳烷基，R₆和R₇可相同或不相同，且可为氢原子、烷氧基、烷基、环烷基、芳香基、芳烷基、烷酰基或烷氧羰基，所述闭环反应在室温和反应混合物回流温度之间和一种溶剂中进行。

用于各个基团R₁～R₇和X的概念具有如下的意义：

烷基包括直链式或支链式的，一般含有1～6个碳原子，最好是1～4个碳原子的烷基。

比如，它们可以是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或叔丁基。

环烷基一般是指C₃～C₆的环烷基，比如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。

芳香基包括了碳环芳香基，常见的是苯基和萘基。

芳烷基指的是芳香基取代的烷基，常见的是苯基取代的C₁～C₆烷基，特别是苄基取代物。

烷酰基一般是指(C₁～C₆)烷酰基，特别是乙酰基。

烷氧基一般是指(C₁～C₆)烷氧基，特别是甲氧基或乙氧基。

杂环基团指的是含有氮和/或氧和/或硫原子作为杂原子的五元或六元杂环。

上述的杂环间或杂环与碳环间的稠环体系也属于杂环基团。

五元杂环的例子有呋喃、噻吩、吡咯、吲哚、吡唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噻唑或三唑。

六元杂环的例子有吡啶、喹啉、异喹啉、吖啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、吩嗪、嘌呤或喋啶。

卤素中包括氟、氯、溴、碘最好是氯。

上述这些基团，特别是环状基团，会是单个取代或多次取代。适用的取代基有：卤素、硝基、氨基、烷氨基、双烷氨基、羟基、烷氧基、烷基或烷酰基等。对这些基团的意义前面的说明也是有效的。

类似于Brooker等在J.Am.Chem.Soc.1935，57，2480中所述的方法，本发明方法中制备起始原料，即通式为II的(亚氨酸烷基酯)的方法是在卤化氢存在下使通式为IV的腈与通式为V的醇反应，

                R₁CN    IV

                R₅OH    V随后用碱中和即可得到II。

通式II和V中的R₅表示烷基、芳基或芳烷基。

适用作通式为IV的腈有乙腈、丙腈、丁腈或戊腈，最好是丙腈。

适用作通式为V的醇有甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇或叔丁醇，最好是甲醇。

最适用的卤化氢是氯化氢。

所用的醇R₅OH可起到溶剂的作用，但也可以使用另外一种惰性溶剂如：醚(二噁烷或乙醚)或芳烃(甲苯)。