[发明专利]一种制备抗病毒药物组合物的方法

说明书

本发明涉及一种制备抗病毒药物组合物的方法，包括将次黄苷和胸苷衍生物盐与稀释剂充分混合制成片剂、胶囊或粉剂。

据认为：病毒感染疾病是一个重要的医学难题。随着病毒感染疾病治疗学的进步，要求开发出具有选择性抗病毒作用的药物，同时又不损害正常的细胞系。目前正在进行广泛研究的似乎具有一定选择性的众多抗病毒剂是核苷同系物。一般这些化合物的结构类似天然存在的核苷类。无论是对嘌呤或嘧啶碱基，还是(或同时)对糖体部分进行结构修饰均可得到合成修饰的核苷衍生物，当后者参于病毒的核苷酸形成过程时，即起到干扰病毒核酸进一步合成的作用。

这些抗病毒剂的有效性在于病毒酶(而不是宿主酶)将其选择性地转化为相应的核苷酸同系物，然后将后者转化为三磷酸酯，继之掺入病毒核苷酸。这种抗病毒作用过程的问题是：只有在某些病毒株的酶几乎不能促进所述核苷同系物的磷酰化时，它们对这类病毒才有效。为有效地解决这一问题，使完整的核酸同系物作为掺入病毒核的抗病毒体似乎具有十分重要的潜在意义。

Mitsuya和Broder在PCT申请WO 87101284中介绍了将2′，3′-二脱氧次黄苷用于对抗爱滋病。

Lin和Prusoff在EP 273,277中介绍了将2′，3′-二脱氧-2′，3′-二去氢胸苷用于治疗由后病毒感染的病人。

在“Potential Drugs for the Treatment of AIDS”(Journalof Antimicrobial Chemotherapy，23，Suppl.A，35-46.(1989)一文中，Erik De Clercq.介绍了采用二脱氧核苷同系物抑制人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的作用和细胞吞噬作用。

EP 287,313介绍了2′，3′-二脱氧-2′-氟代次黄苷(F-ddI)和其抗HIV作用。

本发明涉及下述化合物的水溶性很高的、稳定的结晶盐：2′，3′-二脱氧-2′，3′-二去氢胸苷(“D4T”)盐：2′，3′-二脱氧次黄苷(“DDI”)盐：和2′，3′-二脱氧-2′-氟代次黄苷(F-ddI)盐：式中X是阳离子，例如：Na，K或Mg。

本发明还涉及含有抗病毒有效量的上述盐和生理上可以接受的固体、液体或气体稀释剂的药用组合物。

另外，本发明还涉及治疗温血动物(例如，人)的方法，该方法包括给这类温血动物施用抗病毒有效量的上述盐之一。

图1是2′，3′-二脱氧次黄苷钠的IR，

图2是2′，3′-二脱氧次黄苷钠的TGA。

图3是2′，3′-二脱氧次黄苷钠的DSC。

图4是2′，3′-二脱氧次黄苷钠的NMR。

图5是2′，3′-二脱氧-2′，3′-二去氢胸芏钠的IR。

图6是2′，3′-二脱氧-2′，3′-二去氢胸苷钠的TGA。

图7是2′，3′-二脱氧-2′，3′-二去氢胸苷钠的DSC。

图8是2′，3′-二脱氧-2′，3′-二去氢胸苷钠的X光衍射数据。

图9是2′，3′-二脱氧-2′，3′-二去氢胸苷钠的NMR。

图10是2′，3′-二脱氧-2′，3′-氟代次黄苷钠的IR。

图11是2′，3′-二脱氧-2′，3′-氟代次黄苷钠的NMR。

图12是2′，3′-二脱氧-2′，3′-氟代次黄苷钠的DSC。

图13是2′，3′-二脱氧-2′，3′-氟代次黄苷钠的TGA。

如上所述，本发明涉及2′，3′-二脱氧次黄苷，2′，3′-二去氢胸苷，以及2′，3′-二脱氧-2′-氟代次黄苷的无毒盐，例如，含有Na，Li，K，Ca和Mg的盐。这类盐可以包括有机阳离子，也可以包括其它适宜的阳离子，例如，碱金属或碱土金属离子，或铵或季铵离子。优选的盐是钠盐。通过金属氢氧化物与2′，3′-二脱氧次黄苷，2′，3′-二脱氧-2′，3′-二去氢胸苷或2′，3′-二脱氧-2′-氟代次黄苷反应，可以制得金属盐。通过加入适宜的金属离子，可以使难溶性金属盐从易溶盐溶液中沉淀出来。

本发明化合物具有明显的抗病毒作用，它们对下述病毒呈现出对抗作用，例如，将纯性疱疹病毒I，单纯性疱疹病毒II，巨细胞病毒，水痘带状疱疹病毒，流感病毒，牛痘，骨髓灰质炎，风疹，天花，牛痘，EB病毒，麻疹病毒，人类呼吸道病毒，乳头病病毒，Sinbis病毒，除此之外，还可以对抗后病毒，例如，人类免疫缺陷病毒(HIV)。